Plantas medicinais e Fitoquímicos com potencial Anti-Diabético: Revisão de literatura

 Eneida Janiscki Da Lozzo 

O diabetes é um distúrbio metabólico crônico resultante de insuficiência/resistência à insulina, caracterizado por hiperglicemia prolongada. Apesar da disponibilidade de várias drogas sintéticas que reduzem, com sucesso, os níveis de glicose no sangue, em 2019, cerca de 4,2 milhões de mortes foram causadas pelo diabetes e existe uma previsão de aproximadamente 700 milhões de casos no mundo para 2045 (1).O diabetes é classificado em três subtipos principais: diabetes mellitus tipo 1 (DM1), diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e diabetes gestacional (DMG), sendo o DM2 considerado uma forma epidêmica, pois tem mostrado uma escalada global crescente e é responsável por aproximadamente 90% dos casos de diabetes (2). 

O DM2 está relacionado com a condição conhecida como síndrome metabólica que é caracterizada por um agrupamento de fatores de risco relacionados, incluindo obesidade abdominal, hiperglicemia, hipertensão e dislipidemia. A inflamação metabólica foi estabelecida como um evento fisiopatológico chave que impulsiona a progressão do diabetes, esta inflamação vem acompanhada por distúrbios do equilíbrio redox nos tecidos e na circulação. Os radicais livres e as espécies reativas são considerados tanto um fator causal quanto uma consequência do estado da doença. O diabetes tipo 2 e suas complicações são predominantemente caracterizados por inflamação crônica sistêmica de baixo grau. A resposta inflamatória é uma das principais forças motrizes para promover a patogênese do diabetes e suas complicações (3). 

O maior desafio no controle do diabetes é a prevenção de várias complicações que são as principais causas de morte. O tratamento inclui medicamentos, dieta e gerenciamento de estilo de vida. Estudos observacionais indicam que a adesão a uma dieta saudável, atividade física, a não utilização de fumo e o uso moderado de álcool pode prevenir 75–91% dos casos de diabetes tipo 2 (4). Embora as drogas sintéticas sejam eficazes na redução dos níveis de glicose, elas têm efeitos colaterais notáveis e uma ação limitada a longo prazo o que fundamenta as pesquisas por novas abordagens terapêuticas.  Os fitoquímicos representam uma fonte rica de moléculas derivadas de plantas que são de importância fundamental para a identificação de compostos com potencial no tratamento do diabetes e suas complicações. Evidências crescentes revelam vários eventos direcionados que correspondem ao potencial terapêutico dos fitoquímicos no diabetes, incluindo inflamação metabólica, estresse oxidativo, resistência à insulina e microbiota intestinal alterada. A marca registrada desses fitoquímicos bioativos e seu potencial terapêutico reside principalmente em suas propriedades anti-inflamatórias (5).

Atualmente, os fitoquímicos estão emergindo como candidatos promissores a drogas na prevenção e tratamento de vários distúrbios metabólicos, particularmente hiperglicemia e dislipidemia. Embora as plantas medicinais sejam usadas há muito tempo, elas não são totalmente utilizadas como medicamentos no tratamento de diabetes por falta de conhecimento de sua composição química, procedimento de preparação, bioativos presentes, possíveis efeitos colaterais e ambiguidade sobre a forma eficaz e dosagem de administração. Um vasto número de plantas medicinais apresenta potencial antidiabético em ensaios preliminares (5), mas algumas já estão sendo avaliadas quanto ao potencial antidiabético em testes clínicos (6). 

Este artigo tem como objetivo uma atualização sobre as plantas e fitoquímicos com potencial antidiabético demonstrados em estudos in vitro, in vivo e também aqueles já submetidos a estudos clínicos, bem como sobre as principais estratégias preventivas do diabete tipo 2 e suas complicações. 

1. Fitoquímicos anti-inflamatórios com potencial no tratamento de diabetes e suas complicações :

A patogênese do DM2 é multifatorial. A resistência periférica à insulina aumenta a produção de glicose no fígado e reduz o consumo de glicose pelo músculo esquelético e tecido adiposo. Isso, junto com a disfunção das células β leva, em última análise, à hiperglicemia. Um aumento nos níveis de glicose e ácidos graxos livres pode promover a ativação da resposta inflamatória nas células das ilhotas pancreáticas, contribuindo para a produção elevada de citocinas pró-inflamatórias. Estas recrutam macrófagos e células imunes para a ilhota e posteriormente iniciam um ciclo vicioso de autoestimulação de IL-1β .

    Os flavonóides, estilbenos e alcalóides têm demonstrado ser os principais compostos anti-inflamatórios naturais com potencial para desenvolvimento futuro como novas terapias para diabetes e suas complicações. A inflamação metabólica subjacente à patogênese do diabetes e suas complicações é caracterizada pela produção dramaticamente aumentada de várias citocinas pró-inflamatórias (como TNF-α, ILs) e quimiocinas (como quimiocinas C-C motif ligando-2 e 5). Compostos naturais derivados de ervas com efeitos antiinflamatórios e potencial para o tratamento de diabetes e de suas complicações são resumidos na tabela 1 (5). 

2. Plantas com potencial ação no tratamento de diabetes em estudos pré-clínicos (in vitro e in vivo)

1. Pata De Vaca (Bauhinia variegata) – atividades antidiabética, anti-hiperlipidêmica, antioxidante e hepatoprotetora

Estudos recentes avaliaram o extrato etanólico da flor de Bauhinia variegata em suas atividades antidiabética, anti-hiperlipidêmica e antioxidante através da administração por via oral a ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina (STZ) uma vez ao dia por 21 dias. Os níveis de glicose no sangue foram estimados no dia 0, 7, 14 e 21 por glicosímetro e o perfil lipídico e o exame histopatológico de órgãos isolados (rim, fígado e pâncreas) também foram estimados no 21º dia. O extrato da flor de B. variegata apresentou redução no nível de glicose no sangue (90,00mg/dL) na dose máxima de 400mg / kg quando comparado com ratos controle diabéticos (224,50mg/dL). Os níveis de triglicerídeos, colesterol total, lipoproteína de baixa densidade (LDL), lipoproteína de alta densidade (HDL), lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) foram restaurados durante a administração de B. variegata. Além disso, a atividade antioxidante de B. variegata foi avaliada e a porcentagem de inibição foi de até 86,60% a 100μg/ml para os radicais livres estudados. Pode-se concluir do presente estudo que B. variegata possui atividades antidiabética, anti-hiperlipidêmica e antioxidante significativas (7).

Foi investigado também os efeitos dos extratos florais da Pata de Vaca no tratamento da lesão hepática induzida em ratos experimentais (1 ml / kg de peso corporal) durante 14 dias. Os níveis de marcadores hepáticos (ALT, AST e ALP), diminuíram e voltaram aos níveis normais nos animais tratados. O nível de proteínas totais e bilirrubina foi melhorado e as células danificadas do fígado foram reparadas Os resultados demonstraram que a flor de  B. Variegata pode ser usada como fonte antioxidante natural e sua ingestão pode trazer benefícios à saúde da população humana, ao proteger contra estresse oxidativo, lesão hepática e outras doenças hepáticas semelhantes. A atividade curativa dos extratos de flores pode ser correlacionada ao maior potencial antioxidante e à ocorrência do fitoquímico quercetina e alguns outros compostos orgânicos que foram investigados a partir de extratos.  O resultado deste estudo apóia o uso da formulação de flores de B. Variegata em medicamentos populares (8). 

2.  Jambolão (Syzygium sp)

As espécies de Syzygium, da família Myrtaceae, foram relatadas etnofarmacologicamente por várias propriedades medicinais. Além disso, os frutos de Syzgium sp. comestível e usado para práticas etnobotânicas no tratamento de doenças crônicas como câncer, diabetes e doenças cardiovasculares. Syzygium cumini, também chamado de Eugenia jambolana ou Syzygium jambolanum, está entre as plantas medicinais mais utilizadas no tratamento do diabetes no Brasil.  Posssui efeitos hipoglicêmicos em modelos experimentais e estudos clínicos. Foi relatado que a semente de S. cumini, além da atividade hipoglicêmica, tem efeitos antiinflamatórios, neuro psicofarmacológicos, antibacterianos, anti-oxidantes e antidiarreicos.

O extrato aquoso da semente de Syzygium cumini foi estudado em camundongos diabéticos, induzidos por aloxana e a análise estatística (p <0,05) dos dados indicou que o extrato diminuiu significativamente o conteúdo sérico das enzimas hepáticas (SGOT, SGPT e Bilirrubina), bem como a glicose sérica nos grupos tratados. Estes resultados sugeriram que os extratos aquosos de S. cumini possuem efeito protetor do fígado de camundongos diabéticos (9). 

Outro estudo avaliou o efeito do extrato metanólico de sementes de Syzygium cumini nos principais órgãos de ratos diabéticos por meio de estudos bioquímicos e histopatológicos. Os experimentos bioquímicos e histopatológicos confirmaram que o extrato metanólico de sementes de S. cumini não tem apenas atividades anti-hiperglicêmica e anti-hiperlipidêmica, mas o mais importante, pode levar à recuperação de danos cardíacos e hepáticos. Assim, estes resultados apoiam as noções tradicionais de que o extrato da planta tem efeitos significativos no controle ou na cessação de complicações relacionadas ao diabetes, como doenças cardiovasculares e danos ao fígado (10).

O extrato aquoso da fruta de Syzygium paniculatum Gaertn. (Eugenia paniculata (Gaertn.), outra espécie medicinal do gênero Syzygium, demonstrou um efeito potencial no controle glicêmico, dislipidemia, estresse oxidativo e atividades de enzimas antioxidantes em ratos diabéticos induzidos por STZ, melhorando a secreção de insulina por meio da capacidade de restauração das células β (11). Os fitoconstituintes ativos como carboidratos, proteínas, fenóis, flavonóides e glicosídeos no extrato aquoso são responsáveis pelas propriedades anti-hiperglicêmica, anti-hiperlipidêmica, e antioxidante in vivo. Observa-se que os efeitos significativos extrato aquoso da fruta de  Syzygium paniculatum nas alterações histológicas em ratos diabéticos tratados também coincidem com seu potencial na secreção de insulina, controle glicêmico, metabolismo lipídico, estresse oxidativo e atividades de enzimas antioxidantes em ratos diabéticos tratados. Porém, mais estudos são necessários para o isolamento e purificação dos constituintes bioativos do extrato aquoso da fruta de  Syzygium paniculatum. A identificação dos novos e potentes compostos bioativos com frações químicas específicas fornecerá uma nova abordagem potencial para o tratamento tradicional e gerenciamento do diabetes e suas complicações associadas (11).

3.  Pedra Ume Kaa (Myrcia sphaerocarpa)

Seis espécies de Myrcia, comumente conhecidas como 'plantas de insulina' no Brasil, foram avaliadas quanto ao seu potencial como alimentos funcionais e identificação dos constituintes antidiabéticos do extrato de acetato de etila bruto de M. rubella Cambess. Um total de 31 compostos foram identificados, incluindo sete inibidores de α-glucosidase entre eles a quercetina, isoquercitrina e kaempferol, bem como três fortes inibidores de proteína-tirosina fosfatase 1B (PTP1B): kaempferol, astragalina, e ácido arjunólico. Esses resultados mostram que M. rubella é um alimento bifuncional em potencial para o controle do diabetes tipo 2 (12).

3. Plantas com potencial ação no tratamento de diabetes em estudos clínicos 

   1.  Jambolão (Syzygium cumini)

Um estudo clínico avaliou o efeito de um extrato aquoso de Syzygium cumini sobre os níveis de atividade da adenosina desaminase (ADA) e sua implicação no controle de uma condição hiperglicêmica.  A adenosina desaminase é uma enzima importante que desempenha um papel relevante no metabolismo da purina e do DNA, respostas imunes e atividade da peptidase. A ADA é sugerida como uma enzima importante na modulação da bioatividade da insulina, mas seu significado clínico no diabetes mellitus ainda não foi comprovado. Neste estudo, foi examinado o efeito de extratos aquosos de folhas de S. cumini na atividade de ADA de indivíduos hiperglicêmicos e na atividade de ADA total, e suas isoenzimas no soro e eritrócitos. Os resultados indicaram que os níveis hiperglicêmicos estavam diretamente relacionados à atividade de ADA e suas isoenzimas no soro e nos eritrócitos. A administração oral do extrato resultou em uma redução dos níveis de ADA junto com o nível de glicose no soro. O estudo sugere que o extrato aquoso de Syzygium cumini atua como regulador sanguíneo dos níveis de glicose (13) (Bopp et al., 2009)

2. Nogueira (Juglans regia)

O extrato etanólico da folha de Juglans regia L. foi analisado para o potencial antidiabético em indivíduos diabéticos tipo 2. Sessenta e um diabéticos tipo II com glicemia de jejum entre 150 e 200 mg / dL, hemoglobina glicada (HbA1c) entre 7% e 9%, e com idade entre 40 e 60 anos foram selecionados e divididos aleatoriamente em dois grupos, grupo de teste, e grupo placebo. O grupo de teste recebeu 100 mg de extrato etanólico da folha de Juglans regia em cápsula duas vezes ao dia durante 3 meses e o grupo placebo recebeu cápsula com 100 mg de placebo com a mesma posologia. A terapia antidiabética padrão (metformina e glibenclamida, e regime nutricional) foi continuado em ambos os grupos. Na linha de base e após três meses, glicemia de jejum, insulina, HbA1c, colesterol, triglicerídeo, HDL, LDL e, função hepática e renal foram determinados. Além disso, a satisfação geral com o tratamento foi identificada usando questionários de saúde. O tratamento com o extrato etanólico de folhas de Juglans regia melhorou significativamente os níveis de glicemia de jejum, HbA1c, colesterol total e triglicerídeos em comparação com a linha de base e com o grupo de placebo. Juntamente com o melhoria nos parâmetros acima, os indivíduos tratados com extrato de folha relataram satisfação com o tratamento quando comparado ao grupo placebo. Exceto por desconfortos intestinais leves no início do tratamento, sem efeitos colaterais notáveis foram observados no grupo de tratamento (14) (Hosseini et al., 2014)

3.3. Urtica dioica 

Um estudo clínico duplo-cego randomizado controlado por placebo em indivíduos diabéticos tipo 2. O extrato etanólico de Urtica dioica foi seco até remoção dos solventes. O extrato resultante foi preparado na forma de cápsulas e foi administrado (500 mg) em combinação com os medicamentos hipoglicêmicos orais (glibenclamida, metformina, gliclazida, acarbose, pioglitazona, repaglinida) durante 3 meses. O efeito foi comparado entre o grupo placebo e o grupo tratado com extrato. Os resultados indicaram melhora na glicose jejum, bem como na glicose pós-prandial (2 h pós-prandial) e nível de hemoglobina glicosilada no grupo tratado (15). 

4. Salvia officinalis 

O potencial da Salvia officinalis como agente antidiabético foi avaliado em indivíduos diabéticos tipo 2 com condição hiperlipidêmica. Foi realizado um ensaio clínico controlado com placebo em 40 indivíduos. O extrato da folha foi preparado extração da folha com etanol e água na proporção 80: 20 respectivamente na forma de cápsulas (500 mg) foi administrado por 90 dias. Ao final do período de estudo, os resultados indicaram melhora da glicemia em jejum, HbA1c, colesterol total, triglicerídeos e LDL-C, mas níveis aumentados de HDL-C em comparação com a linha de base e o controle com placebo (16) (Kianbakht et al., 2013b).

5. Gymnema sylvestre

O extrato aquoso das folhas de Gymnema sylvestre foi analisado pelo seu potencial mimético de insulina em indivíduos com diabetes mellitus dependentes de insulina. Os sujeitos selecionados (n = 27) foram suplementados com o extrato (fornecido junto com sua dosagem normal de insulina) e foi analisado o efeito do extrato na necessidade de dose de insulina. Depois de concluído o período de estudo, observou-se que a dose necessária de insulina para manter um nível normal de glicose foi diminuída após a administração do extrato. Os autores afirmam que o efeito observado é principalmente devido a um aumento da produção de insulina endógena, possivelmente melhorando a saúde das células beta residuais do pâncreas. (17) 

A erva foi analisada quanto ao seu potencial antidiabético em indivíduos diabéticos tipo 2. Os pacientes foram divididos em controle (n = 19) e grupo tratado com Gymnema sylvestre  (n = 39). O grupo tratado foi suplementado com erva (500 mg / dia na forma de cápsulas) por um período de estudo de três meses. Após o período de estudo, notou-se que a suplementação diminuiu a polifagia, fadiga, hemoglobina glicada, jejum e glicemia pós-prandial, enquanto os níveis de insulina permaneceram os mesmos. Os resultados no HOMA-IR indicaram a melhora da resistência à insulina com o tratamento. Os resultados do estudo sugeriram o benefício do uso de Gymnema sylvestre no tratamento do diabetes mellitus (18).

6.  Ashwagandha (Withania somnifera)

O pó da raiz de Ashwagandha (W. somnifera) teve seus potenciais hipoglicêmico, diurético e hipocolesterolêmico avaliados em indivíduos diabéticos não insulino-dependentes por 30 dias. Um total de 6 pacientes foram selecionados para cada grupo (um grupo de diabetes não insulino-dependente e outros indivíduos com hipercolesterolemia leve),  a cada grupo foram administradas 6 cápsulas do pó de raiz seca (cada uma contendo 500 mg do pó de raiz representando a dose de 3 g / dia). O grupo de controle apenas continuou com sua terapia hipoglicêmica padrão. Os parâmetros como colesterol sérico, triglicerídeos, colesterol LDL (lipoproteínas de baixa densidade) e VLDL (lipoproteínas de densidade muito baixa) foram medidos em amostras de sangue no início e no final do estudo. O grupo administrado com o extrato de Ashwagandha mostrou uma diminuição nos níveis de glicose que eram comparáveis aos resultados do grupo controle (administrado com agente hipoglicemiante padrão daonil). Com o apoio dos resultados desta investigação, os autores afirmam que a raiz de Withania somnifera possui um potencial hipoglicêmico, diurético e de agente hipocolesterolêmico (19). (Andallu e Radhika, 2000).

3.7. Silimarina (Silybum marianum)

O extrato da semente de Silybum marianum foi testado quanto ao seu potencial antidiabético em indivíduos com diabetes tipo 2. O ensaio clínico duplo-cego randomizado com 51 diabéticos tipo II durou 4 meses, foram divididos dois grupos aleatoriamente. O grupo 1 (n = 25) recebeu 200 mg de silimarina na forma de comprimidos 3 vezes/dia junto com a terapia convencional (metformina e glibenclamida). O grupo 2 (n = 26) recebeu placebo (nenhum detalhe fornecido). Hemoglobina glicosilada (HbA1c), glicemia em jejum (FBS), insulina, colesterol total, LDL e HDL, triglicerídeos, SGOT e níveis de SGPT foram analisados em indivíduos de ambos os grupos no início e no fim do período de estudo. Houve uma melhora acentuada nos níveis de HbA1c, FBS, colesterol total, LDL, triglicerídeo SGOT e níveis de SGPT em indivíduos tratados com silimarina quando comparados com o grupo que recebeu placebo e também com os níveis antes do tratamento (6). 

8. Feno-grego (Trigonella foenum-graecum)

Foram avaliados os efeitos do pó de semente de feno-grego sem gordura sobre os níveis de glicose no sangue em indivíduos diabéticos insulino-dependentes, e nos níveis de glicose no sangue e perfil lipídico sérico em pacientes diabéticos dependentes de insulina (Tipo I). Os sujeitos foram agrupados aleatoriamente em feno-grego e um grupo controle; o grupo controle seguiu apenas uma dieta isocalórica, enquanto o grupo do feno-grego recebeu pó de semente de feno-grego com a dieta isocalórica ao longo de 10 dias. Pó de semente de feno-grego sem gordura (100 g), dividido em duas doses iguais, foi incorporado à dieta e administrado durante o almoço e jantar. A dieta do feno-grego reduziu significativamente a glicemia em jejum e melhorou o teste de tolerância à glicose. Houve uma redução de 54% na excreção urinária de glicose em 24 horas. Colesterol total sérico, colesterol LDL e VLDL e triglicerídeos também foram significativamente reduzidos. A fração de colesterol HDL, no entanto, permaneceu inalterado. Estes resultados indicam a eficácia das sementes feno-grego no manejo do diabetes (20).

Noutro estudo clínico, foi investigado o efeito do feno-grego na diabetes não dependentes da insulina. O estudo foi realizado em vinte e quatro indivíduos diabéticos tipo 2. As sementes de feno-grego (10 g / dia) também misturado com iogurte ou embebido em água quente foram administrados  por 8 semanas. Os resultados mostraram que houve uma redução significativa de FBS, TG, VLDL-C no grupo tratado com feno-grego, enquanto o grupo que recebeu feno-grego misturado com iogurte não teve efeito sobre os parâmetros acima mencionados (21). 

9. Pedra-ume- kaá (Myrcia uniflora) e Pata de Vaca (Bauhinia forficata)

As infusões de folhas de Bauhinia forficata e de Myrcia uniflora foram testadas para seu potencial antidiabético em indivíduos diabéticos tipo 2. Em um estudo duplo-cego cruzado randomizado, em dois grupos de indivíduos normais e dois grupos de indivíduos diabéticos tipo 2. Grupo M. uniflora (n = 18) e grupo B. forficata (n = 16) receberam infusões de 3 g de folhas por dia durante 56 dias. Os resultados mostraram que não houve diferença significativa nos níveis de hemoglobina glicada e glicose sérica entre os grupos tratados e controle. No entanto, no grupo tratado com M. uniflora, houve uma diminuição nos níveis de insulina quando comparados ao grupo de controle. A partir dos resultados do estudo, concluiu-se que não houve potencial hipoglicêmico das folhas de Myrcia uniflora e Bauhinia forficatain em diabéticos nas dosagens usadas, embora M. uniflora tenha diminuído os níveis séricos de insulina (22). 

10. Babosa (Aloe vera – gel da folha)

O estudo foi conduzido em indivíduos diabéticos tipo 2 com diagnóstico de hiperlipidemia e / ou hipercolesterolemia. Um ensaio clínico duplo-cego controlado por placebo em indivíduos de faixa etária de 40-60 anos e não fazia uso de quaisquer medicamentos anti-hiperlipidêmicos mas com agentes hipoglicemiantes orais (gliburida e metformina). O potencial anti-hiperlipidêmico juntamente com os parâmetros de segurança foram avaliados nos indivíduos pela administração de 300 mg de cápsulas de Aloe vera a cada 12 h por dois meses (n = 33) no grupo de teste, enquanto o outro grupo recebeu placebo. O tratamento Aloe vera melhorou a glicose no sangue em jejum, HbA1c, colesterol total e níveis de LDL significativamente quando comparado com o placebo no final do período do estudo . Não houve efeitos adversos do tratamento ao longo do estudo. Os autores propõem o gel de folha como agente anti-hiperglicêmico e anti-hiperlipidêmico em diabéticos (23).

11. Acarbose e Mucilagem de Plantago psyllium 

A mucilagem de Acarbose e Plantago psyllium foram estudadas quanto à sua eficácia na regulação do índice glicêmico em indivíduos com diabetes tipo -2, utilizando o pão como fonte de carboidratos. O plano de estudo incluiu 12 indivíduos diabéticos tipo-2 e 10 voluntários saudáveis. A refeição de teste foi de 90 g de pão branco contendo 50 g de carboidratos. Durante o estudo a acarbose (200 mg) e mucilagem de Plantago psyllium (15 g) incluídos na refeição de teste foi dada, enquanto no controle apenas 90 g de pão simples foram dados. As concentrações séricas de glicose e insulina foram medidas a cada 30 minutos por 180 min. Observou-se que a mucilagem de acarbose e Plantago psyllium melhoraram o índice glicêmico em diabéticos quando em comparação com indivíduos não diabéticos. Os autores propõem que complementar acarbose ou P. psyllium na comida pode ajudar no controle do índice glicêmico e, portanto, ajudam no controle do diabetes (24)

12. Açafrão da Terra (Curcuma longa) 

A cúrcuma ou Curcuma longa é um produto natural, cujas propriedades medicinais foram extensivamente estudadas e uma grande variedade de efeitos terapêuticos em várias doenças, como neurodegenerativas, hepáticas e danos renais, câncer e diabetes têm sido atribuídos principalmente ao seu conteúdo de curcuminóides.  Há evidências básicas e clínicas atuais sobre o potencial da curcumina/curcuminóides para o tratamento do diabetes mellitus, principalmente por suas propriedades hipoglicemiantes, antioxidantes e antiinflamatórias.

A atividade da curcumina (ou curcuminóides) como um agente hipoglicemiante ou apenas como um adjuvante para melhorar a perfil metabólico e para melhorar as complicações associadas ao diabetes mellitus, como a nefropatia e cardiopatia diabética estão sendo muito estudadas. 

O uso de curcumina in vitro e em modelos animais de diabetes parecem ter revelado uma incrível variedade de potenciais mecanismos de ação para tratar o diabetes mellitus, que nos últimos anos, levou a várias tentativas de alcançar os mesmos resultados em humanos; no entanto, os resultados em ensaios clínicos têm sido inconsistentes até certo ponto. A administração de curcumina em uma dose de 300 mg/dia para pacientes com diabetes tipo 2 com sobrepeso/obesidade, reduziu o índice de massa corporal (IMC), glicemia de jejum, hemoglobina glicosilada, índice de resistência à insulina (HOMA-IR) e ácidos graxos livres. Vale ressaltar que a diminuição da glicose foi de apenas 18% e o da hemoglobina glicosilada foi de 11% em comparação com a linha de base dentro do grupo. 

Um ensaio clínico complementar randomizado duplo-cego de controle de placebo também mostrou que a curcumina, administrada por via oral (em nanomicelas) por três meses, melhorou o perfil lipídico e diminuiu a glicemia de jejum, hemoglobina glicosilada, e IMC. Os autores deste estudo apontaram que “todos os outros medicamentos necessários foram dados aos indivíduos”(terapia complementar), sem especificar o tipo de droga que usaram; portanto, não é possível saber a influência desse medicamento na farmacocinética curcumina ou sobre os efeitos observados. Administrando uma dose de 500 mg /dia por 15 ou 30 dias, a curcumina não produziu efeitos de redução da glicose nem alterações no perfil lipídico em pacientes que também estavam sob tratamento com um ou mais dos seguintes drogas: insulina, metformina, rosiglitazona, glibenclamida, gliclazida, acarbose ou aspirina; exceto para a concentração diminuída de Colesterol LDL.

A nefropatia diabética representa uma das complicações mais graves do diabetes mellitus. O efeito nefroprotetor da curcumina também foi testado em humanos. A curcumina melhorou a função renal, conforme mostrado pela redução de BUN (nitrogênio ureico no sangue) e microalbumina urinária. O efeito nefroprotetor do curcumina foi atribuído à ativação do sistema antioxidante Nrf2, que foi observado em linfócitos de pacientes tratados com curcumina com diabetes mellitus tipo 2; este mecanismo também foi observado em modelos animais de diabetes. Resultados em relação a este efeito nefroprotetor são igualmente contraditórios, pois em outro estudo clínico duplo-cego randomizado controlado por placebo ensaio em pacientes diabético com proteinúria crônica ou doença renal não diabética, a curcumina (320 m /dia por oito semanas) não melhorou a proteinúria, taxa de filtração glomerular estimada, nem ativação Nrf2. Em outro estudo, os pacientes receberam uma dose equivalente a 66,3 mg de curcumina/dia (administrado em cápsulas contendo 500 mg de açafrão) por dois meses, sem qualquer alteração em sua medicação. Embora o perfil de glicose e lipídios não tenha mudado significativamente, o TGF-b sérico e a IL-8 urinária diminuíram; ambos TGF-b e IL-8 estão associadas aos mecanismos fisiopatológicos levando à doença renal diabética. O fato de que um baixo conteúdo de curcuminóides nas cápsulas administradas e um efeito farmacológico ter sido observado, pode ser um sinal de certa relevância dos outros compostos na curcuma, como apontado por vários autores.

Em outro estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo, curcuminóides (1000 mg / dia) misturados com piperina foram administrados a pacientes com diabetes mellitus tipo 2, mas sem influência sobre glicose e níveis de hemoglobina glicosilada após doze semanas de tratamento; eles observaram que a administração de curcumina reduziu os níveis de malondialdeído e aumentou a capacidade antioxidante total e atividade SOD1. O tratamento com curcumina melhorou o perfil lipídico dos pacientes, apresentando níveis aumentados de HDL-colesterol e níveis reduzidos de Lp (a). É importante ressaltar que Lp (a) é um lipoproteína plasmática que consiste em apolipoproteína (a) covalentemente ligado à apolipoproteína B-100, que tem sido associada com aumento do risco cardiovascular e, dada a escassez de alternativas farmacológicas para reduzir seus níveis, os curcuminóides poderiam representam uma opção plausível para amenizar as complicações associadas a níveis aumentados de Lp (a) no diabetes mellitus. Um dos maiores ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo com curcumina, em termos de duração (9 meses de tratamento), utilizou curcumina com fins preventivos em uma população pré-diabética. Ao contrário de outros estudos, a interferência de outros medicamentos frequentemente prescritos para diabetes mellitus foi evitado. Curiosamente, nenhum dos participantes do grupo tratado com curcumina (1500 mg de curcuminóides por dia) desenvolveu diabetes mellitus após ser tratado por 9 meses, enquanto 16,4% das pessoas no grupo do placebo o fizeram. Os efeitos benéficos foram observados em vários parâmetros, como peso e circunferência da cintura; também reduziu a glicose, a insulina e as concentrações do peptídeo C; níveis aumentados de adiponectina; e diminuição da resistência a insulina. Posteriormente, foi realizado outro estudo duplo-cego controlado por placebo com um extrato etanólico de curcumina, na mesma dose anterior, em pacientes com diabetes mellitus tipo 2; o principal achado deste estudo foi uma redução na risco aterogênico, conforme mostrado por uma velocidade de onda de pulso diminuída (marcador substituto de aterosclerose), que também foi acompanhado por uma série de mudanças nos parâmetros metabólicos, como diminuição de leptina, triglicerídeo, concentrações de ácido úrico, HOMA-IR, bem como valores mais baixos de gordura corporal visceral e total.

O nível aumentado da citocina inflamatória IL-6 foi relatado como um preditor independente de diabetes tipo 2 na população europeia. A esse respeito, uma meta-análise recente concluiu que a suplementação de curcumina pode ser útil para reduzir os níveis circulantes de IL-6; no caso específico de diabetes, dois estudos randomizados e controlados por placebo em indivíduos com diabetes tipo 2, descobriu que a curcumina reduz a circulação de IL-6 e TNF-α. Uma das principais preocupações em relação ao potencial da curcumina/ curcuminóides como agentes terapêuticos tem sido  sua estabilidade e a probabilidade de alcançar seu alvo. Na verdade, a curcumina é mal absorvida e facilmente degradada; portanto, tem baixa capacidade de biodisponibilidade. Essa é a razão pela qual diferentes abordagens têm tentado aumentar a biodisponibilidade da curcumina; por exemplo, co-administração com piperina, nanomicelas contendo curcumina e fitossomas (uma formulação de lecitina). Este sistema de entrega de curcumina lecitinizada foi testado em pacientes com diabetes mellitus sofrendo de microangiopatia e retinopatia na dose equivalente a 200 mg /dia e preservando o medicamento original; foram encontrados efeitos microcirculatórios positivos. Embora as propriedades hipoglicêmicas da curcumina não sejam constantes ao longo de todos os estudos, os efeitos hipolipemiantes parecem ser mais consistentes, exceto quando são utilizadas doses muito baixas. Além do fato de que uma dose de curcumina não ter sido estabelecida, diferentes formulações têm sido usadas nos estudos, provavelmente afetando os resultados observados (25). 

4. Discussão

O uso de plantas medicinais como adjuvante melhora o potencial das drogas convencionais e quando usados a longo prazo podem ser úteis na redução das doses destas drogas. Na maioria dos estudos, foi observado que junto com os níveis glicêmicos, o estresse oxidativo foi reduzido notavelmente. A maioria dos relatórios experimentais pré-clínicos apoiam o potencial antidiabético de extratos vegetais brutos, que contêm uma grande variedade de fitoquímicos. Já o desenvolvimento de um medicamento antidiabético precisa dos componentes bioativos na forma pura e suas propriedades químicas e fisiológicas precisam ser bem conhecidas. Portanto, a pesquisa deve ser direcionada para a identificação e purificação de componentes bioativos das plantas/extratos. Os estudos como farmacodinâmica e farmacocinética devem ser incluídos para produzir informações na biodisponibilidade, bioatividade e excreção do bioativo purificado, que são detalhes cruciais para a compreensão do metabolismo do bioativos nos sistemas fisiológicos ou sujeitos. Depois dos estudos pré-clínico, o bioativo pode ser testado em indivíduos diabéticos humanos, onde primeiro, pode ser usado como um adjuvante à terapia convencional e, em seguida, com base na eficácia pode ser usado para a análise de uma droga.  A forma, dosagem e tempo de administração devem ser cuidadosamente estudados para que os possíveis efeitos colaterais dos tratamentos possam ser reduzidos. Quando plantas medicinais / preparações / extratos / pós intactos são utilizados em um estudo, eles devem ser padronizados quanto à composição química usando métodos cromatográficos disponíveis. Os procedimentos de preparação do bioativo / extrato / formulação deve ser padronizado de forma que a heterogeneidade nos lotes de produção seja reduzida. A heterogeneidade fitoquímica nas plantas medicinais resultante devido ao local, hora da coleta e condições meteorológicas devem ser devidamente padronizados para compreender a variabilidade dos resultados observados durante os estudos. Quando o isolamento do bioativo não é viável economicamente, a síntese do bioativo específico em grande escala usando a síntese orgânica pode ser útil. Se o bioativo tem uma estrutura complexa, e sua síntese seria altamente complexa, assim a indução da expressão de genes específicos na planta, responsáveis por sua produção in vivo pode ser usada para aumentar a quantidade do bioativo produzido. O extrato dessa planta pode ser usado como um extrato padronizado, que contém bioativos em grande proporção.

Contudo, é importante também considerar o papel das plantas como alimentos funcionais no controle do diabetes. As ervas, cascas de árvores, frutas, vegetais e especiarias possuem  diversos fitoquímicos  que desencadeiam uma ação sinérgica contra o diabetes. O trigo integral é considerado benéfico para pacientes diabéticos devido ao seu alto teor de fibras, alta biodisponibilidade de ácidos fenólicos e baixo índice glicêmico (GI). A aveia contém exclusivamente avenantramidas, que contribuem para as respostas anti-hiperglicêmicas por meio de múltiplas vias moleculares. Frutas cítricas, frutas vermelhas e romãs revertem as complicações diabéticas devido à presença de abundantes compostos fenólicos com alto potencial antioxidante. Vegetais com folhas verdes, incluindo espinafre e brócolis, têm alto conteúdo fenólico, especialmente carotenóides. Esses compostos fenólicos estão envolvidos na eliminação dos radicais livres do corpo, eliminando assim possíveis fatores que podem desencadear o diabetes. As especiarias são as principais fontes de compostos fenólicos. A cúrcuma é considerada a especiaria mais potente contra o diabetes devido à presença de curcumina, um composto fenólico. Da mesma forma, cravo e canela estão entre as especiarias preferidas que podem reverter as complicações diabéticas. A pimenta-do-reino contribui para o controle e reversão das complicações diabéticas, além da reversão da hiperglicemia. 

5. Conclusão

Enquanto a ciência avança nas pesquisas de novos medicamentos para diabetes, a utilização das plantas como alimento funcional ou como tratamento fitoterápico adjuvante pode trazer benefícios para o controle dos índices glicêmicos e das complicações do diabetes, juntamente com as orientações para o gerenciamento de estilo de vida, incluindo uma dieta saudável, atividade física, restrição de fumo e de álcool. 

6. Referência Bibliográfica

1. International Diabetes Federation, 2020. Diabetes facts & figures (accessed on june 2021). https://www.idf.org/aboutdiabetes/what-is-diabetes/facts-figures.html

2. Center for Disease Control and Prevention (accessed on june 2021). https://www.cdc.gov/diabetes/basics/type2.html

3. Bato Korac, Andjelika Kalezic, Vanja Pekovic-Vaughan, Aleksandra Korac, Aleksandra Jankovic. Redox changes in obesity, metabolic syndrome, and diabetes. Redox Biology, 42  (2021) 101887

4. Katharina Herzog, Emma Ahlqvist, Lars Alfredsson , Leif Groop, Rebecka Hjort, Josefin E Lofvenborg, Tiinamaija Tuomi, Sofia Carlsson. Combined lifestyle factors and the risk of LADA and type 2 diabetes – Results from a Swedish population-based case-control study. Diabetes Research and Clinical Practice, 174 (2021) 108760.

5. Mengjie Kong, Kang Xie, Minghui Lv , Jufei Li , Jianyu Yao, Kaixuan Yan, Xiaoqin Wu, Ying Xu, Dewei Ye. Anti-inflammatory phytochemicals for the treatment of diabetes and its complications: Lessons learned and future promise. Biomedicine & Pharmacotherapy, 133 (2021) 110975.

6. Naveen Y.P., Asna Urooj , Kullaiah Byrappa.  A review on medicinal plants evaluated for anti-diabetic potential in clinical trials: Present status and future perspective. Journal of Herbal Medicine, 28 (2021) 100436.

7.  Tripathi A. K, Gupta, P. S., Singh S. K. Antidiabetic, anti-hyperlipidemic and antioxidant activities of Bauhinia variegata flower extract. Biocatalysis and Agricultural Biotechnology, v. 19, 2019, 101142.

8. Gul H., Awais M., Saddick S., Ahmed Y.,  Khan F. S., Ahmed E., Afzal U., Naqvi S. M. Z. A., Khan M. A., Ghazal M. G., Rajaa K. Quantification of biochemical compounds in Bauhinia Variegata Linn flower extract and its hepatoprotective effect. Saudi Journal of Biological Sciences, v. 28, n. 1, 2021, p. 247-254.

9. Sharmaa B., Siddiqui S., Kumar S. S., Ram G., Chaudhary M. Liver protective effects of aqueous extract of Syzygium cumini in Swiss albino mice on alloxan induced diabetes mellitus. Journal of Pharmacy Research, v. 6, n. 8, 2013, p. 853-858.

10. Sumaiya Nahid, Kishor Mazumder, Zillur Rahman, Saiful Islam, Md Humayun Rashid, Philip Grey Kerr. Cardio- and hepato-protective potential of methanolic extract of Syzygium cumini (L.) Skeels seeds: A diabetic rat model study. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine, v. 7, n. 2 (2017), p. 126-133.

11. Konda P. Y., Dasari S., Konanki S., Nagarajan P. In vivo antihyperglycemic, antihyperlipidemic, antioxidative stress and antioxidant potential activities of Syzygium paniculatum Gaertn. In Streptozotocin-induced diabetic rats. Helyion, v. 5, n. 3 (2019) e01373.

12. Lima R. C. L., Kato L., Kongstad K. T., Staerka D. Brazilian insulin plant as a bifunctional food: Dual high-resolution PTP1B and α-glucosidase inhibition profiling combined with HPLC-HRMS-SPE-NMR for identification of antidiabetic compounds in Myrcia rubella Cambess. Journal of Functional Foods, v. 45,  2018, p. 444-451.

 13. A. Bopp, K.S. De Bona, L.P. Bellé, R.N. Moresco, M.B. Moretto. Syzygium cumini inhibits adenosine deaminase activity and reduces glucose levels in hyperglycemic patients. Fundam. Clin. Pharmacol., v. 23, n.4, 2009, p.501-507.

14. Saeed Hosseini, Leila Jamshidi, Saeed Mehrzadi, Kazem Mohammad, Ali Reza Najmizadeh, Houman Alimoradif, Hasan FallahHuseini.  Effects of Juglans regia L. leaf extract on hyperglycemia and lipid profiles in type two diabetic patients: A randomized double-blind, placebo-controlled clinical trial. Journal of Ethnopharmacology, v. 152, n. 3, (2014), p. 451-456.

15. Kianbakht, S., Khalighi-Sigaroodi, F., Dabaghian, F.H. Improved glycemic control in patients with advanced type 2 diabetes mellitus taking Urtica dioica leaf extract: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Clin. Lab. V. 59, n. 9-10, 2013, p.1071–1076.

16. Kianbakht, S., Dabaghian, F.H., 2013a. Improved glycemic control and lipid profile in hyperlipidemic type 2 diabetic patients consuming Salvia officinalis L. leaf extract: a randomized placebo. Controlled clinical trial. Complement. Ther. Med. 21 (5), 441–446.

17. Baskaran K.; Kizar A. B.; Radha Shanmugasundaram, K.,  Shanmugasundaram E. R. B. Antidiabetic effect of a leaf extract from Gymnema sylvestre in non-insulin-dependent diabetes mellitus patients. Journal of Ethnopharmacology, v. 30, n. 3, 1990, p.295-305.

18. Kumar, S.N., Mani, U.V., Mani, I. An open label study on the supplementation of Gymnemasylvestre in type 2 diabetics. J. Diet. Suppl. V. 7 , n. 3, 2010, p. 273–282.

19. Andallu, B., Radhika, B. Hypoglycemic, diuretic and hypocholesterolemic effect of winter cherry (Withaniasomnifera, Dunal) root. Indian J. Exp. Biol., v. 38, n.6, 2000, p. 607–609.

20. Sharma, R.D., Raghuram, T.C., Rao, N.S. Effect of fenugreek seeds on blood glucose and serum lipids in type I diabetes. Eur. J. Clin. Nutr., v. 44, n. 4, 1990, p. 301–306.

21. Kassaian, Nazila, et al., Effect of fenugreek seeds on blood glucose and lipid profiles in type 2 diabetic patients. Int. J. Vitam. Nutr. Res. v. 79, n. 1, 2009.

22. Russo, E.M., Reichelt, A.A., De-Sá, J.R., Furlanetto, R.P., Moisés, R.C., Kasamatsu, T.S., Chacra, A.R.,. Clinical trial of Myrcia uniflora and Bauhinia forficata leaf extracts in normal and diabetic patients. Braz. J. Med. Biol. Res. V.23, n. 1, 1990, p. 11–20.

23. Fallah Huseini, H., Kianbakht, S., Hajiaghaee, R., Hashem Dabaghian, F. Antihyperglycemic and anti-hypercholesterolemic effects of Aloe vera leaf gel in hypercholesterolemic type 2 diabetic patients: a randomized double-blind placebocontrolled clininal trial. Planta Med. v. 78, 2012, p. 311–316.

24. Frati, A.M., Benítez, W.P., Raúl, C.A.A., Casar rubias, M. Lowering glycemic index of food by acarbose and Plantago psyllium mucilage. Arch. Med. Res. v.29, n. 2, 1998, 137–141.

25. Rivera-Mancía, S., Trujillo J., Pedraza Chaverri J. Utility of curcumin for the treatment of diabetes mellitus: Evidence from preclinical and clinical studies. Journal of Nutrition & Intermediary Metabolism, v. 14, 2018, p. 29-41.