No Brasil, o câncer de próstata é o segundo mais comum entre os homens (atrás apenas do câncer de pele não-melanoma) (INCA). Como todos os cânceres, o câncer de próstata é multifatorial – existem fatores de risco não modificáveis, como hereditariedade, etnia e localização geográfica, mas também fatores de risco modificáveis, como a dieta.

As relações dieta-câncer ganharam destaque nos últimos anos, com o acúmulo de dados epidemiológicos apontando para diferenças de incidência entre populações em vários tipos de câncer. Uma dieta rica em gordurasaturada, leite, laticínios, cálcio, zinco em altas doses, carnes grelhadas e aminas heterocíclicas podem aumentar o risco para o câncer de próstata,mas certos micronutrientes em dietas específicas são considerados fatores de proteção contra o câncer de próstata.Os elementos dietéticos de proteção potencial do câncer de próstata incluem licopeno e outros carotenóides, a epigalocatequina-galato do chá verde, fitoestrogênios de soja, vegetais crucíferos, vitamina E, selênio, peixes/ácidos graxos ômega-3 marinhos e polifenóis. É importante observar que existem dados de ensaios clínicos randomizados apenas para vitamina E, cálcio, beta-caroteno e selênio, contudo mais pesquisas são necessárias para confirmar essas relações.Até que mais dados de ensaios clínicos estejam disponíveis sobre suplementos específicos e prevenção do câncer de próstata, seria prudente enfatizar uma dieta composta por uma ampla variedade de alimentos vegetais e peixes; isso é semelhante ao que é recomendado (e o que está mais bem estabelecido) para a prevenção primária de doenças cardíacas.

As limitações terapêuticas dos métodos cirúrgicos, os efeitos colaterais adversos da radioterapia e a resistência desenvolvida nas terapias antiandrogênicas no câncer próstata avançado ou metastático,justificam ointeresse crescente na pesquisa de produtos naturais como propriedadesanti-tumorais.Os cânceres de próstata avançados têm expressão molecular complexa de padrões epigenéticos, levando a resultados inconsistentes quando é usada uma única classe de drogas. Testes pré-clínicos e clínicos em andamento buscam esclarecer a vantagem da combinação terapiasna melhoria do tratamento.Muitos estudos estão investigando a ação de fitoquímicos na prevenção e tratamento de câncer por mecanismos epigenéticos, sozinhos ou em combinação com vários componentes dietéticos. Em geral, os estudos que apoiam os benefícios da epigenética para a saúde estão aumentando e acredita-se que os nutrientes e componentes dos alimentos podem ter um efeito epigenético sobre o câncer. Ao mesmo tempo, nutrientes bioativos podem retardar a progressão do câncer.  Ao longo das últimas décadas, os fitoquímicos amplamente presentes nas plantas comestíveis exibiram impacto biológico positivo convincente na saúde humana, incluindo o tratamento de alguns tipos de câncer. As estratégias quimiopreventivas diretas usando fitoquímicos relatam a reversão da regulação epigenética adversa, como alteração da metilação do DNA e modificação da histona, modulação da expressão de miRNA, além da ação moduladora emvárias fases do desenvolvimento tumoral. Assim muitas pesquisas recentesrelatam compostos fitoquímicos com potencial ação preventiva e terapêutica em câncer de próstata.

A inibição da carcinogênese de próstata pelas catequinas do Chá Verde

Estudos epidemiológicos mostraram que a ingestão de Chá Verde está associada com uma moderada redução dos riscos para câncer, inclusive o câncer de próstata.   Além disso, há uma extensa pesquisa em células e em animais relatando que o consumo de chá verde exibe efeitos quimio-preventivos e quimioterápicos. As catequinassão os constituintes bioativos principais dos polifenóis do chá verde e são consideradasfitoquímicos baratos, facilmente aplicáveis ​​e seguros. As quatro principais catequinas (GTCs) do chá verde são epicatequina (EC), epigalocatequina (EGC), epicatequina-3-galato (ECG) e epigalocatequina-3- galato (EGCG), entre as quais a EGCG é a mais abundante e biologicamente ativa. Com base em décadas de pesquisas, a EGCG tem recebido atenção considerável por suas atividades inibitórias contra a carcinogênese em todos os estágios da formação do tumor (iniciação, promoção e progressão). Outras catequinas, como ECG e EGC, mostraram ter atividades semelhantes, embora menores. A EGCG pode inibir proteínas quinases associadas ao crescimento celular e também suprime proteinases como metaloproteinase de matriz (MMPs) inibindo assim a migração, invasão e metástase de células cancerosas. Além disso, evidências crescentes confirmaram que EGCG possui efeitos antioxidantes, antiinflamatórios, antiproliferativos, anti-angiogênicos e antimetastáticos em vários estágios da tumorigênese por meio da modulação de vias de sinalização, atividade enzimática e proteínas quinases. No entanto, em humanos, a biodisponibilidade plasmática das catequinas é muito baixa. A baixa biodisponibilidade e absorção de catequinas são consideradas como a principal razão dos efeitos controversos entre os estudos in vitro e in vivo. Assim, extensos estudos sobre a melhoria da biodisponibilidade das catequinas do Chá Verde estão sendo realizados. Muitos investigam os efeitos das catequinas no desenvolvimento do câncer e possíveis mecanismos envolvidos sua associação com drogas anticâncer e com outros fitoquímicos; além da aplicação de nanotecnologia e de modificação estrutural destas moléculas.

Análises clínicas avaliaram que a administração de catequinas de chá verdedurante 1 ano,  os resultados demonstraram redução significativa da progressão da neoplasia intraepitelial de próstata, bem como, redução dos níveis séricos de marcadores específicos em pacientes com câncer de próstata. Mais recentemente, o chá verde tem sido usado como um sensibilizador para melhorar o efeito da radioterapia do câncer de próstata. Vários estudos mostraram que as catequinas do chá verde inibiram a carcinogênese da próstata em diferentes estágios de progressão pela supressão da expressão do antígeno específico da próstata (PSA). Outros estudos relataram que EGCG pode promover a morte de células da próstata por meio da regulação negativa de várias vias de sinalização, assim o EGCG seria um excelente candidato para a quimioprevenção do câncer de próstata.

Efeitos anti-câncer sinérgicos das catequinas do chá verde combinadas com outros componentes bioativos

A utilização de catequinas, em combinação com outros fitoquímicos, como adjuvantes na quimioterapia, demonstrou efeitos sinérgicos e / ou aditivos, ou seja as catequinas mostraram simultaneamente exercerem efeitos terapêuticos mais fortes com diferentes moléculas naturais como por exemplo, curcumina, sulforafano, panaxadiol, quercetina) e também quando associada com drogas quimioterápicas de câncer (por exemplo, tamoxifeno, bleomicina, doxorrubicina, cisplatina, sunitinibe). A combinação de catequinas com outros compostos naturais e com as drogas anticâncer podem suprimir sinergicamente a proliferação e migração das células tumorais, causando parada do ciclo celular e reduzindo a angiogênese e o crescimento do tumor.  Os efeitos aumentados podem estar associados à biodisponibilidade melhorada das catequinas, assim como ao aumento da sensibilidade das células cancerosas ao efeito citotóxico das drogas anticâncer.  Por outro lado, é particularmente notável que as catequinas podem ser usadas como quimio / radiossensibilizadores de células cancerosas, uma vez que têm potencial na sensibilização à irradiação e resistência às drogas das células cancerosas. A quimioterapia costuma causar reações adversas como nefrotoxicidade, cardiotoxicidade e fibrose pulmonar, a combinação de catequinas (EGCG) com quimioterapia pode reduzir o risco de toxicidade. Assim, a combinação de radioterapia ou drogas anticâncer com EGCG e outras catequinas podem ser uma estratégia promissora para superar a resistência da terapia do câncer, toxicidades associadas a drogas e exercer atividades aditivas ou sinérgicas.

Licopeno

O licopeno é natural, eficaz e de alto valor alimentar. É um dos principais antioxidantes da dieta, pertence à família dos carotenóides, e é sintetizado em frutas ou plantas vermelhas e amarelas, predominantemente em tomates, cenouras, melancias, mamões, melões e aspargos. O efeito anticancerígeno, não tóxico, seguro e preventivo e a ação terapêutica do licopeno foram investigados em vários estudos. Os efeitos anticâncer, anti-progressivo e apoptóticos do licopeno no câncer de próstata são muito estudados.  Ele suprime a progressão e proliferação do tumor, interrompe o ciclo celular e induz a apoptose em células de câncer de próstata em condições in vivo e in vitro. Além disso, o licopeno mostrou que pode modular várias vias de sinalização para o tratamento ou prevenção do câncer de próstata.

Muitos estudos mostraram os efeitos terapêuticos do licopeno como redução da inflamação e do risco de doenças crônicas. O licopeno pode efetivamente ajudar na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares e cânceres. O nível sérico de licopeno, bem como sua concentração em tecidos é um fator importante para sua ação preventiva em cânceres de pulmão e de próstata, contudo sua estrutura lipofílica determina uma baixa biodisponibilidade o que limita seu efeito. Várias ações do licopeno, incluindo efeito anti-inflamatório, anti-oxidativo e anti-proliferativo, são preventivas ou terapêuticas para insuficiência cardíaca e cânceres. Os efeitos terapêuticos do licopeno pela inibição do estresse oxidativo, apoptose neuronal, inflamação e restauração das funções mitocondriais foram demonstradas em distúrbios ou doenças do sistema nervoso central tal como; Parkinson, Huntington, Alzheimer, epilepsia e depressão bem como a eficiência em manter a capacidade de memória de roedores.

O mecanismos de ação anti-tumoral do licopeno ocorre através de várias vias, incluindo: ativação e indução de apoptose,  prevenção de metástases e da progressão tumoral, inibindo a formação de metástases por diminuir a migração e adesão celular,  aumentando os efeitos antioxidantes e antiproliferativos, diminuindo o nível de PSA sérico, reduzindo a angiogênese e diminuindo as citocinas inflamatórias. Essas descobertas sugerem que o licopeno e seus derivados podem ser potencialmente usados ​​na terapia do câncer de próstata. A terapia combinada de licopeno como adjuvante, mostra um efeito aditivo na prevenção ou tratamento do câncer de próstata.  Ainda é necessário investigar e comparar os efeitos de diferentes doses de licopeno no tratamento de câncer de próstata e em outras doenças malignas, bem como examinar novos sistemas de distribuição para o licopeno, devido sua baixa disponibilidade, como as nanopartículas de lipídios sólidos, lipossomas e cristais líquidos.

Polifenóis do Alecrim

 O alecrim (Rosmarinus officinalis L.) planta, nativa de países mediterrâneos, contém altasconcentrações os polifenóis como: ácido carnósico (CA), ácido rosmarínico (RA) e carnosol (COH).  Nos últimos anos, os polifenóis do extrato de alecrim demonstraram ações antioxidantes, antimicrobianas  e propriedades anticancerígenas. Existem dados limitados sobre os efeitos de extrato de alecrim no câncer de próstata, e pouco se sabe sobre os mecanismos de sinalização subjacentes envolvidos na mediação de seus efeitos pró-apoptóticos e antiproliferativos. Um estudo recente utilizou extrato de alecrim em células de câncer de próstata PC-3 e 22RV1, bem como em PNT1A normal e concluiu que o tratamento das células de câncer de próstata PC-3, insensíveis a andrógenos, com o extrato de alecrim resultou em uma inibição significativa da proliferação, sobrevivência e migração. Além disso, o tratamento das células cancerosas 22RV1 sensíveis a andrógenos com o extrato de alecrim resultou em uma inibição significativa da proliferação e sobrevivência, enquanto o extrato de alecrim não teve efeito sobre células epiteliais normais da próstata PNT1A. Essas descobertas sugerem que o extrato de alecrim tem efeitos potentes contra o câncer de próstata e justifica uma investigação mais aprofundada.

Outros fitoquimicos com atividades anti-tumorais

Koh e colaboradores (2020) publicaram um trabalho de revisão sobre os avanços recentes na quimioprevenção do câncer com fitoquímicos. Alguns destes e as plantas em que são encontrados em maior concentração estão relacionados na tabela abaixo:

  Fitoquímico com atividade anti-tumoral Plantas
ÁcidoAsiatico Centellaasiatica
Capsaicin Capsicum sp. (Pimenta)
Crocetina Croccussativus (Açafrão- flor)
Curcuminóides Curcuma longa (Açafrão da terra- rizoma)
Extrato de folha de amoreira Ficussycomorus, Hedycarya angustifolia Morusmesozygia, Morus serrata, Morus rubra, Morus alba Pipturus argenteus
Ginsenosides Panax ginseng Astragalus
Honokiol Magnolia
Orientin é um flavonóidecomumente extraído de algumas plantas medicinais, como: Ocimum sanctum (Manjericão) Phyllostachysnigra (Folhas de bamboo) Passiflora species(Flor de maracuja) Trollius species (Golden Queen) Linumusitatissimum (Linho) Commelinacommunis (Dayflower) Euterpe oleracea(Açaí)
Osthol Derivado da cumarina, pode ser encontrada em uma variedade de plantas, incluindo Cnidiummonnieri Angelicaarchangelica Angelicapubescens
Polifenóis Mangifera indica(Manga)
Resveratrol eOxyresveratrol sementes e casca das uvas escuras e no vinho tinto e pele do amendoim
Sanguinarine SanguinariaCanadensis
Silimarina   Silybum marianum
Timol Origanum majorana(Manjerona) Thymusvulgaris(Tomilho) Ocimumbasilicum (manjericão de folha larga ou basilicão)
Timoquinona Nigella sativa(cominho preto)

Conclusão

O desenvolvimento do câncer é um processo complicado e há vários fatores envolvidos. A intervenção com fitoquímicos, quando usados sozinhos ou de forma sinérgica, pode exercer efeitos positivos na quimioprevenção do câncer. O desenvolvimento de drogas contra o câncer é um processo caro e demorado e a eficácia sempre acarreta efeitos colaterais. As principais estratégias de inibição do câncer com fitoquímicos envolvem mecanismos de parada do ciclo celular, indução de apoptose, indução de autofagia, inibição de angiogênese, inibição dos processos de adesão e migração celular, seja por uma interação destas moléculas com receptores celulares, inibição de enzimas ou efeito epigenético.  Além de todas estas ações anti-tumorais, também apresentam baixo custo e baixa toxicidade. A possibilidade de diferentes fitoquímicos desempenharem ações em diferentes ou múltiplos estágios do desenvolvimento do câncer e serem usados de forma sinérgica ou associados aos tratamentos convencionais é uma perspectiva promissora. No entanto, o efeito dos fitoquímicos na progressão do câncer, as dosagens e interações com drogas deve ser claramente definido em estudos futuros, mas sua utilização dietética pode auxiliar na prevenção de cânceres e de outras doenças degenegarivas.

Este texto é uma revisão de literatura científica realizado pela Dra. Eneida Janiscki Da Lozzo.

Referências bibliográficas

Cheng. Z et al. A review on anti-cancer effect of green tea catechins. Journal of Functional Foods,  v.74, 104172, 2020.

INCAhttps://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-prostata

Jaglanian, A. et al. Rosemary (Rosmarinus officinalis L.) extract inhibits prostate cancer cell proliferation and survival by targeting Akt and mTOR. Biomedicine & Pharmacotherapy, v.131,  110717, 2020.

Koh, Y-C. et al. Recent advances in cancer chemoprevention with phytochemicals. Journal of Food and Drug Analysis, v. 28, p. 14 e 3 7, 2020.

Markozannes, G. et al. Diet, body size, physical activity and risk of prostate cancer: An umbrella review of the evidence. European Journal of Cancer, v. 69,  p. 61-69, 2016.

Mirahmadi, M. et al. Potential inhibitory effect of lycopene on prostate cancer. Biomedicine & Pharmacotherapy v. 129, 110459, 2020.

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