O estresse oxidativo é uma condição biológica caracterizada pelo aumento dos níveis de radicais livres e de outras Espécies Reativas de Oxigênio (ROS)nas células durante diversos processos fisiológicos, como inflamação e envelhecimento.O estresse oxidativo é também definido como uma perturbação no balanço antioxidante/pró-oxidante em favor dos pró-oxidantes, levando a dano celular.Pode ser resultante da exposição à poluição, cigarro, radiação e produtos químicos presentes em alimentos e bebidas.Em excesso, os oxidantes danificam ácidos nucleicos, proteínas e outras moléculas importantes para o funcionamento celular. Quando o estresse oxidativo se torna crônico, pode levar ao desenvolvimento de tumores e de doenças neurodegenerativas, como Parkinson e Alzheimer. Está bem estabelecido o vínculo entre as espécies reativas de oxigênio e inflamação na patogênese da Síndrome Respiratória Aguda causada por SARS-CoV2, o agente patogênico da Covid-19. Sabe-se que superprodução de espécies reativas de oxigênio (ROS) e a privação de mecanismos antioxidantes é crucial para a replicação e subsequente doença associada ao vírus.O estresse oxidativo aumentaa gravidade e a mortalidade em pacientes afetados pela infecção por SARS-CoV-2.

As infecções virais respiratórias estão, em geral, associadas à produção de citocinas, inflamação, morte celular e outros processos fisiopatológicos, que podem estar relacionados a um desequilíbrio redox ou estresse oxidativo.Esses fenômenos aumentam substancialmente durante o envelhecimento.Na verdade, o risco de gravidade e mortalidade de infecção por SARS-CoV-2 ou doença Covid-19 foram associados à idade.  No curso da doença ocorre aumentos significativos nos níveis de citocinas e quimiocinas no sangue dos pacientes mais graves, uma condição denominada “tempestade de citocinas”. Esta condição desencadeia um ambiente pró-inflamatório que está fortemente associado a um grave dano tecidual, contribuindo com os resultados fatais da Covid-19.

Fisiologia e Patologia do Estresse Oxidativo

O conhecimento atual sobre estresse oxidativo e suasvias de sinalização redox incluidois mecanismos principais: (1) dano macromolecular e (2) interrupção dos circuitos tiol redox, o que leva asinalização celular aberrante e controle redox disfuncional. A interrupção de circuitos redox causada porreação com os elementos tiol redox-sensíveis altera as vias de transferência de elétronsouinterrompe os mecanismos de bloqueio que desempenham papéis importantes na fisiologia efisiopatologia.Altos níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS) devido a poluentes, toxinas,bem como infecções virais nas vias aéreas, estão associadas ao estresse oxidativoe causam um dano celular. Vários vírus respiratóriosinduzem uma formação de ROS desregulada, como resultado deaumento do recrutamento de células inflamatórias no local da infecção. Além disso, infecções virais interrompem os mecanismos antioxidantes,levando ao status oxidativo-antioxidante desequilibrado e subsequente dano oxidativo às células.

Estresse oxidativo e infecção por SARS-CoV

Muitas linhas de evidência sugerem que a superprodução de espécies reativas de oxigênio e um sistema antioxidante insuficiente desempenha um papel importante na patogênese da infecção por SARS-CoV, bem como na progressão e gravidade da doença respiratória. Modelos animais experimentais de síndrome respiratórias agudas gravesdemonstraram níveis aumentados de ROS e distúrbios da defesa antioxidante durante a infecção por SARS-CoV.  Alguns autores sugerem que o aparecimento de lesão pulmonar graveem pacientes infectados com SARS-CoVdepende da ativação da maquinaria de estresse oxidativo que é acoplada à imunidade inata e ativa fatores de transcrição, resultando em uma resposta pró-inflamatória exacerbada do hospedeiro.

Foi demonstrado experimentalmente que fosfolipídiosoxidados, gerados por macrófagos pulmonares, são capazes de induzir superprodução de citocinas elesão pulmonar. Os fosfolipídios oxidados foram previamente identificados em pulmões humanos e animais infectados com o vírus da SARS. Assim, esses estudos sugerem que o estresse oxidativo e imunidade inata desempenham papéischave no agravamento causado por vírus respiratórios.

No cenário clínico foi observadaumaregulação positiva de genes mitocondriais e genes que respondem aestresse oxidativo em células mononucleares do sangue periférico (PBMC)de pacientes com SARS-CoV convalescentes. Esses resultados apoiam a associação entre estresse oxidativo, inflamaçãoe a patogênese da infecção por SARS-CoV.

Estresse oxidativo e envelhecimento na infecção por SARS-CoV.

O risco de gravidade e mortalidade da infecção por SARS-CoV-2 na doença Covid-19 tem sido associada à idade. Com base nos dados atuais, a taxa média de mortalidade de casos em adultos estima-se que os menores de 60 anos sejam inferiores a 0,2%, nas pessoas acima de 80 anos de 9,3%. Além disso, as comorbidades como diabetes, obesidade e hipertensão aumentaram o risco de mortalidade por cinco vezes, porém o risco parece ser menor para pacientes mais jovens do que indivíduos mais velhos.

Está bem estabelecido que ocorrem privação de mecanismos antioxidantes e acúmulo de dano oxidativodurante o processo de envelhecimento. Foi observado que emcamundongos envelhecidos infectados por SARS-CoVexibem lesões pulmonares mais graves do que em ratos adultos jovens. O perfil de transcriçãoem camundongos idosos geralmente indicava um ambiente pró-inflamatório mais forte do que em animais jovens. Sugere-se quedano oxidativo acumulado relacionado à idade e um enfraquecido dosistema de defesa antioxidante causa distúrbios no equilíbrio redox, resultando no aumento de espécies reativas de oxigênio.Portanto, o envelhecimento não está associado apenas a alteraçõesna resposta imune adaptativa, mas também com um estado pró-inflamatório no hospedeiro.

As evidências da literatura sugerem que o estresse oxidativo e inflamação crônica de baixo grau nos pulmões estão associados ao envelhecimento e podem contribuir para disfunção imunológica relacionada ao risco de mortalidade em pacientes idosos afetados por infecções por vírus respiratórios, como SARS-CoV-2.

A utilização de Antioxidantes naturais e as práticas das Medicinas Tradicionais como medida preventiva da COVID-19

A comunidade mundial está enfrentando uma pandemia sem precedentes, a COVID-19 se espalhou globalmente e apesar de todo os esforços para contê-la, a pandemia continua a se espalhar por falta de uma profilaxia clinicamente comprovada e estratégia terapêutica. As dimensões da pandemia requerem um aproveitamento urgente de todos os sistemas de conhecimento disponíveis globalmente.Os antioxidantes são as substâncias que inibem a ação das espécies reativas de oxigênio e são reconhecidos como “sequestradores de radicais livres”,inibindo o dano celular causado por estes radicais e ajudando na prevenção do processo deenvelhecimentoe de doenças como: inflamação, doença cardiovascular, nefrotoxicidade e distúrbios neurodegenerativos. Com base na origem, os antioxidantes são classificados em dois tipos: antioxidantes exógenos e endógenos.Os antioxidantes exógenos obtidos da dieta possuem capacidades potenciais para evitar doenças induzidas pelo estresse oxidativo. Tem sido relatado que algumas frutas, vegetais e ervaspossuem vários compostos naturais denominados de fitoquímicosque exibem ações antioxidantes como:alcalóides, terpenóides, flavonóides, ácidos fenólicos, taninos, quinonas, cumarinas, etc.A tradição de usar plantas para fins medicinais ainda está viva na população. A Organização Mundial da Saúde estima que mais de 80% da população dos países em desenvolvimento depende de plantas medicinais tradicionais para atendimento primário de saúde. Os medicamentos derivados de plantas são geralmente não tóxicos, eficazes em baixas concentrações, facilmente toleráveis ​​e não agridem o meioambiente.O conhecimento botânico e o uso tradicional de plantas medicinais têm sido amplamente reconhecidos em todo o mundo.

A medicina tradicional de várias origens, como a Medicina Tradicional Chinesa,Ayurveda e a Homeopatia, estão sendo empregadas nos casos de COVID-19, não por sua eficácia comprovada contra o patógeno, mas utilizando o conceito tradicional de diagnóstico, identificando as síndromes e sugerindo seus medicamentos. Assim, em vez de empregar apenas uma abordagem ocidental para definir a eficácia de um tratamento, a medicina tradicional está seguindo sua própria sabedoria para diagnóstico e subsequente escolha de tratamento, visando a prática integrativa para combater esta pandemia.

Medicina Tradicional Chinesa

Um grande número de estudos relatou os efeitos anti-inflamatórios e antimicrobianos das ervas chinesas tradicionais. A utilização da Medicina Tradicional Chinesa, em Wuhan, para tratar casos de COVID-19 demonstrou que os cuidados de saúde tradicionais podem contribuir para o tratamento desses pacientes com sucesso. A China emitiu diretrizes de tratamento medicamentoso tradicional na prevenção e tratamento do COVID-19. Até março de 2020, foram emitidas 7 versões de diretrizes.As fórmulas de ervas fornecidas pelas diretrizes por suas identificações de padrões de composições de ervas para tratar pacientes com COVID-19 determinaram 23 fórmulas para o estágio leve, 31 fórmulas para o estágio moderado, 21 fórmulas para o estágio grave, e 23 fórmulas de ervas para o estágio de recuperação. Na análise de frequência das ervas nas fórmulas, a GlycyrrhizaeRadix et Rhizoma (Alcaçuz) foi a erva com maior frequência de uso nas diretrizes chinesas. A glicirrizina, um componente ativo das raízes de Alcaçuz, podeinibir efetivamente a replicação do vírus SARS in vitro. Além disso, altas doses de glicirrizizina foram usadas em ensaios clínicos e o composto foi relatado como clinicamente eficaz para o tratamento da SARS naquele momento.

Medicina Unani

O Unani ou Yunani é a medicina tradicional desenvolvida no mundo islâmico medieval, que emprega drogas naturais de origem herbal, animal e mineral para tratamentos.O termo Yunani significa “grega”, pois o povo perso-árabe desenvolveu este sistema de medicina baseados nos ensinamentos dos médicos gregos Hipócrates e Galeno. As medidas descritas no sistema de tratamentoUnani para proteção da saúde durante as epidemias, além do isolamento e da quarentena, são : (i) purificação do ambiente usando compostos a base plantas como fumegantes ou sprays; (ii) promoção da saúde e imunomodulação; e (iii) uso de medicamentos fitoterápicos para proteção à saúde ou para trataros sintomas.

Medicina Ayurveda

A medicinaAyurvedaelaborou um plano pragmático de intervenção da COVID-19 na Índia, o qual propõem ações graduadas, dependendo do estágio da infecção. Assim, para o grupo de pessoas assintomáticas, nãoexpostas,foram propostas intervenções de proteção ou fortalecimento da imunidade de modo a evitar a infecção. As intervenções preventivas propostas incluem estratégias farmacológicas e não farmacológicas. Entre as intervenções não farmacológicas estão:o distanciamento físico e social dos infectados, estilo de vida saudável, atividade física, sono adequado e a utilização de ervas. A medicina tradicional Ayurveda utiliza a práticaRasayana com uso e plantas com propriedades antioxidantes, antiestresse, anti-inflamatória,antimicrobiana, e moduladoras do sistema imunológico.  A fumegação de casas, abrigos e locais de moradia por ervas ayurvédicas, como casca de alho (Alliumsativum), açafrão (Curcuma longa) em pó, sementes de carambola (Trachyspermumammi) e Loban (resina de espécies de Styrax e Boswellia) representam estratégia útil para desinfecção. Para o grupo exposto ao vírus, mas assintomático, há necessidade de se adotar quarentena com cuidados. A profilaxia específica para esse grupo pode incluir a combinação de ervas com Tinosporacordifolia, Zingiberofficinale (gengibre) e Curcuma longa (Açafrão da Terra). Aescolha destas ervas visa a manutenção da condição antioxidante, a fim de impedir a progressão da patogênese etambém fortalecer e rejuvenescer o sistema imunológico. Outras ervas ayurvédicas usadas são aGlycyrrhiza glabra (alcaçuz), Moringa oleífera (acácia branca), Triphala e Trikatu. Estaservas foram propostas porque são conhecidas por suas atividades antivirais de amplo espectro e inibidores de protease. O grupo com sintomas leves de COVID-19 deve sercuidadosamente isolado e monitorado,juntamente com a terapia adequada para interromper os sintomas eequilibrar os “doshas” para controlar a progressão da doença. As formulações específicas como Lakshmi Vilas Rasa, Pippalirasayana, entre outras, podem ser adequadas para esta faseem um modelo integrativo. Os pacientes que apresentaram progressão dadoença podem exigir imediatamente a transferência para a UTI. O grupo com sintomas moderados a graves de COVID-19 ou que pertencem aos grupos de alto risco, necessitam de cuidados clínicos, mas também pode ser prescrito medicamentos da Ayurveda, a fim de reduzir o impacto da patologia e obter mais tempo no gerenciamento intensivo.

Homeopatia

A Homeopatia produz alterações dos processos fisiológicos através do estímulo da autorregulação do organismo utilizando substâncias de origem mineral, animal e vegetal, aplicando osprincípios da dose mínima, o conceito de força vital e a doutrina de dinamização destas substâncias medicinais. A seleção do medicamento homeopático mais apropriado pode ser baseada nos sintomas únicos de um indivíduo. No entanto, historicamente, teve potencial no tratamento de infecções epidêmicas como escarlatina, febre tifóide e cólera. Os medicamentos homeopáticos também têm sido amplamente utilizados para sintomas gripais, como Gelsemium 30C e Bryonia 30C têm um uso tradicional estabelecido.A medicina homeopática é uma parte reconhecida do sistema nacional de saúde em vários países, incluindo Brasil, Chile, México, Suíça, Índia e Bangladesh.

Atualmente médicos homeopáticos de Bangladesh publicaram um artigo de revisão sobre a abordagem homeopática na COVID-19, econdideram que osistema médico homeopático, baseado em tratamento sintomático, pode desempenhar um papel vital no combate a esse desastre global. Existem vários medicamentos homeopáticos para pacientes com infecção por COVID-19. A revisão de repertorizaçãodos sintomas comuns da COVID-19, utilizando o sistema “Repertory Software Radar 10.0”,definiram os medicamentos homeopáticosArsenicumalbum, Pulsatilla, Silicea, Nitrummuriaticum, Phosphorus, Calcareacarbonia, HeparSulphur, Lachesis, NuxVomica e Sulphurpara profilaxia e tratamento dos sintomas. Recentemente, o ministério de saúde da Índia ‘AYUSH’ sugeriu a medicamento homeopático ‘Arsenicumalbum30C ‘ para prevenir a infecção por COVID-19.

O complexo homeopático M8 está sendo estudado cientificamente aqui no Brasil e é utilizado para imunomodulação há mais de 20 anos. Ele possui na sua composição a maioria dos medicamentos homeopáticos repertorizados para COVID-19pelos especialistas de Bangladesh, entre eles Arsenicumalbum,Silicea, Phosphorus,Calcareacarbonia. Este complexo homeopático, foi estudado em células do sistema imunológico e em modelos animais e demonstrou uma ação moduladora da imunidade inata com ativação de macrófagos e células Natural killer, mas sem aumentar os níveis de espécies reativas de oxigênio e de citocinas inflamatórias, ou seja, ativa o sistema imunológico inato mas não exacerbaos processos inflamatórios e oxidativos que induzem ao dano tecidual.  Esta exacerbação dos processos inflamatórios é comum durante o agravamento da COVID-19, sendo denominada como “tempestade de citocinas” e representa um grande desfio nos centros de tratamento de terapia intensiva.

Este medicamento é prescrito há muitos anos como tratamento adjuvante em pacientes oncológicos, fortalecendo o sistema imunológico. Considerando a ação, cientificamente comprovada do M8, no sistema imunológico, prescritores estão utilizando esteimunomoduladorhomeopático como preventivo em infecções virais. As opções homeopáticas podem fazer parte de uma abordagem na atual pandemia de Covid-19, mas sempre devem ser usadas juntamente com outras medidas. As medidas de isolamentos social e higienização são imprescindíveis, assim como comer saudavelmente, incluindo pelo menos 5 porções de frutas e legumes por dia; ficar bem hidratado; praticar atividade física regular e moderada; dormir o suficiente. Usar suplementos regulares de probióticos, vitaminas C e D e zinco para reduzir o surgimento e / ou a gravidade das infecções do trato respiratório superior,é indicado, porém sempre com acompanhamento profissional adequado, uma vez que superdosagens destes suplementos podem ter efeitos indesejáveis. De um modo geral a Medicina Tradicional pode ajudar a humanidadequando utilizadas de formaintegrada à medicina convencional para evitar essa catástrofe global da Covid-19.

Pesquisas de antioxidantes na prevenção e tratamento da Covid-19

Manter altos níveis de antioxidantes no organismo pode ser a chave para evitar o agravamento da Covid-19. A questão é: como reduzir o estresse oxidativo e melhorar os maus resultados que caracterizavam COVID-19 grave? Alguns estudos com agentes antioxidantes estão em andamento. Existe um interesse considerável na eficácia da terapia com micronutrientes para reduzir a severidade e sintomas da infecção por COVID-19, particularmente no contexto de doença crítica. A vitamina C pode representar uma abordagem plausível, pois é capaz de eliminar espécies oxidantes reativas e reduzir o dano tecidual, no entanto, o uso de vitamina C na síndrome respiratória aguda grave ou na sepse ainda é motivo de debate, pois os dados a esse respeito são ainda discordantes. A vitamina D e a melatonina também estão sendo avaliadas para superar ou atenuar a gravidade da complicação pulmonarna Covid-19. Levando em consideração que ambas têm muitos mecanismos subjacentes compartilhados que são capazes de modular e controlar a resposta imune e oxidativa, adequadamente, contra a infecção por COVID-19, possivelmente mesmo por meio de uma interação sinérgica.Esta associação poderia aliviar o processo patológico mesmo antes do desenvolvimento da infecção, contudo ainda existem controvérsias quanto à eficácia da vitamina D e melatonina em estudos clínicos.

Sabe-se que o zinco desempenha um papel central no sistema imunológico, e as pessoas com deficiência de zinco experimentam maior suscetibilidade a uma variedade de patógenos. O zinco é crucial para o desenvolvimento normal e a função das células mediando imunidade inespecífica, como neutrófilos e células Natural killer e após a suplementação com zinco, a incidência de infecções, a geração de fator de necrose tumoral alfa e os marcadores de estresse oxidativo têm se mostrado significativamente menor no grupo suplementado com zinco do que no grupoplacebo. A suplementação de zinco em seres humanos saudáveis ​​também reduz as concentrações dos subprodutos relacionados ao estresse oxidativo no plasma.

A glutationa, bem como os precursores da glutationa (N-acetil-cisteína, ácido alfa-lipóico) podem,representar uma nova abordagem de tratamento para bloquear a “síndrome da tempestade nas citocinas” e o desconforto respiratório em pacientes com pneumonia por COVID 19,  mas ainda devem ser realizados ensaios clínicos controlados para avaliar a eficácia dessas novas terapias no tratamento de pacientes com pneumonia por COVID-19.

A hesperidina é um fitoterápico clássico usado em todo o mundo há muito tempo, como um agente antioxidante e anti-inflamatório. Os fragmentos de evidência disponíveis apoiam o uso promissor da hesperidina na profilaxia e tratamento da COVID- 19 pois pode melhorar a imunidade celular do hospedeiro contra a infecção e sua atividade anti-inflamatória pode ajudar no controle da tempestade de citocinas. A mistura de hesperidina com diosmina, co-administradas com heparina protege contra o tromboembolismo venoso, o que poderia impedir a progressão da doença. Com base nisso, a hesperidina está sendo avaliada como um agente profilático significativo e uma opção promissora de tratamento adjuvante contra a infecção por SARS-CoV-2. A hesperidina é um glicosídeo de flavona encontrado em frutas cítricas, como limões e laranjas doces.

Vários estudos estão em andamento, contudo a sabedoria de manter uma alimentação anti-oxidante, atividade física moderada e a busca por práticas tradicionais de saúde, podem ser um grande diferencial na prevenção da infecção ou do agravamento da Covid-19.

Referências Bibliográficas
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