O estudo do câncer de próstata é importante devido às suas altas incidências anuais e altas taxas de mortalidade no mundo. Embora as taxas de mortalidade por câncer de próstata sejam reduzidas com o uso de novas terapias, os efeitos colaterais desses medicamentos atuais suscitam a necessidade de busca por tratamentos que possam ser incluídos numa rotina de cuidados preventivos. As pesquisas científicas são intensas no sentido de buscar fitoquímicos que possam modular as vias de sinalização para o tratamento ou prevenção do câncer de próstata.

Muitos fitoquímicos isolados e extratos de plantas usados nos tratamentos tradicionais são conhecidos por sua segurança e diversas propriedades de cura, incluindo muitos com níveis variáveis de atividades anti-tumorais. A inibição do crescimento e da proliferação das células tumorais pelos fitoquímicos ocorre por interferirem com os componentes nas vias responsáveis pelo aumento da proliferação, metabolismo, angiogênese, invasão e metástase nas células tumorais enquanto regulam positivamente os mecanismos de morte celular e parada do ciclo celular. Muitos desses agentes agem simultaneamente em várias vias celulares. 

A epidemiologia do câncer de próstata indicou uma variação geográfica da incidência da doença e o papel crítico da dieta e nutrientes, além do papel de fatores genéticos; há uma incidência relativamente menor da doença na Ásia do que na população ocidental. Os asiáticos que adotam estilos de vida ocidentais estão em um maior risco de desenvolver câncer de próstata, sugerindo o papel protetor das dietas/nutrientes de países asiáticos sobre a doença. Notavelmente, muitos fitoquímicos e extratos solventes de plantas utilizados na medicina tradicional na Índia e na China mostraram toxicidade seletiva para o câncer de próstata, nos   experimentos com células e com animais, demonstrando uma toxicidade mínima para as células normais, sugerindo potencial terapêutico promissor contra o câncer. 

Alguns fitoquímicos com atividade em câncer de próstata

Somente fitoquímicos testados em modelos de células e em testes pré-clínicos (em animais) são considerados na tabela 1. Contudo, muitos fitoquímicos também já estão sendo testados clinicamente e serão descritos com mais detalhes. 

Lista de fitoquímicos submetidos a ensaios clínicos para terapia de câncer de próstata

Apigenina: a apigenina é um flavonóide dietético presente em uma ampla variedade de frutas e vegetais, possui várias propriedades medicinais, como propriedades antioxidantes, antiinflamatórias, antivirais, neuroprotetoras, anticâncer e antimetastáticas, com toxicidade desprezível para células normais. Ela mostrou atividade anticâncer contra diferentes tipos de câncer, incluindo câncer de próstata. A apigenina reduziu o crescimento tumoral de câncer de próstata e metástase em experimentos in vitro.

Curcumina: é um composto polifenólico isolado do Açafrão de terra (Curcuma longa), e possui muitas propriedades farmacológicas, como atividades anticâncer, antiinflamatória, antioxidante, neuroprotetora e radioprotetora. A curcumina exerce seu efeito por modular múltiplas vias de sinalização celular simultaneamente, não é surpreendente que a curcumina atua como um potente inibidor das células do câncer de próstata. 

Epigalocatequina-3-galato (EGCG): é o principal composto polifenólico presente no chá verde (Camellia sinensis). O EGCG carrega várias propriedades farmacológicas, incluindo atividades anticâncer, antioxidantes, antidiabética, cardioprotetora e neuroprotetora. Estudos in vitro demonstraram que o EGCG promove apoptose em células de câncer de próstata humanas. Chá verde rico em EGCG combinado com quercetina reduziu do crescimento do tumor experimental em camundongos. O EGCG reduziu a hiperplasia prostática benigna induzida por testosterona e fibrose em ratos através da redução do estresse oxidativo, inflamação, deposição de colágeno, e fatores de crescimento angiogênicos. 

Ácido elágico: é um composto polifenólico encontrado em diferentes frutas e vegetais, como na  amora-preta (Rubus sp.) e no mirtilo (Vaccinium sp.), é conhecido por suas propriedades antioxidantes e anticâncer. O ácido elágico bloqueou a progressão do tumor pela ativação da apoptose e quando combinado com luteolina e ácido púnico, o ácido elágico inibiu o crescimento do tumor, metástase e angiogênese em um modelo de câncer de próstata. 

Genisteína: é uma isoflavona isolada de plantas leguminosas (família Leguminosae), como a soja (Glycine max), feijão (Vicia faba) e o grão de bico (Cicer arietinum). As propriedades antiinflamatórias da genisteína é bem conhecida. Numerosos estudos revelaram o potencial citotóxico da genisteína em vários tipos de câncer, incluindo câncer de próstata. Foi demonstrado in vivo que a genisteína suprime diferentes expressões oncogênicas e metástases ósseas no câncer de próstata. Genisteína aumentou o efeito de uma dose baixa de irradiação (20 mGy / h) em células tumorais em cultivo, induzindo a morte celular por apoptose de forma mais eficiente. Em um ensaio clínico, o pré-tratamento com genisteína mostrou metilação diferencial de DNA e expressão gênica em pacientes com câncer de próstata em comparação com os tratados com placebo.

Licopeno: é um pigmento carotenóide disponível abundantemente em muitas frutas e vegetais como, em tomate Lycopersicon esculentum ou Solanum lycopersicum. O licopeno, por meio de seus potenciais antioxidantes, diminui o risco de doenças cardiovasculares e danos à pele. O licopeno apresentou efeito quimiopreventivo e induziu morte de células tumorais pela via apoptótica mitocondrial. O licopeno inibiu a proliferação de diferentes células cancerosas, incluindo de câncer de próstata, através de várias vias, incluindo ativação e indução de apoptose, previnindo a metástase e a progressão do câncer de próstata,  aumentando os efeitos antioxidantes e antiproliferativos, diminuindo o nível PSA sérico, reduzindo a angiogênese e diminuindo as citocinas inflamatórias. Ensaios clínicos indicaram que o licopeno é um agente quimiopreventivo que pode reduzir a malignidade do Câncer de próstata de 24% a 36%, evitando a conversão de neoplasia intraepitelial de próstata de alto grau em câncer de próstata. Assim, o licopeno pode ser potencialmente usado na terapia do câncer de próstata, como uma terapia combinada ou como adjuvante auxiliando na prevenção ou tratamento do câncer de próstata.  Os cientistas estão investigando os efeitos de diferentes formas e dosagem de licopeno no câncer de próstata, examinando novos sistemas de drogas, como nanopartículas de lipídios sólidos, lipossomas, nano mísseis, cristais líquidos, etc. 

Piperina: é um alcalóide abundantemente disponível na família Piperaceae, especificamente na espécie Piper nigrum comumente conhecida como pimenta-do-reino, usada como tempero. A piperina mostra muitas bioatividades como ansiolítico, antiagregante, antioxidante, antiespasmódico, antidepressivo, antiasmático e anticâncer. A piperina induz a morte de células tumorais, por meio de indução de apoptose. 

Plumbagin:  é uma naftoquinona isolada principalmente das raízes de Plumbago rosea, uma planta medicinal indiana. A plumbagin compartilha muitas propriedades medicinais como: anticoagulante, antitumoral, antimalárico, antimicrobiano e antidiabético. Pesquisas demonstraram que a plumbagina exibe inibição seletiva de crescimento e invasão de células tumorais através da promoção da apoptose. A formulação de uma nanoemulsão com plumbagin mostrou potente atividade antiproliferativa para células de câncer de próstata em comparação com plumbagin sozinho. Um relatório recente indicou que plumbagin reduziu o crescimento do tumor induzido apenas em camundongos castrados, mas falhou em camundongos intactos, e isso revelou que a dihidrotestosterona (DHT) sintetizada nos testículos é responsável por bloquear a morte de células tumorais da próstata. 

Quercetina: É um flavonóide penta-hidroxilado, é encontrada em várias frutas e vegetais, chá, frutas vermelhas, cebola, maçã e tomate. Este composto é dotado de propriedades medicinais multifacetadas, como propriedades antiinflamatórias, antioxidantes, imunomoduladoras e anticâncer. A quercetina impediu a proliferação celular, invasão, migração e crescimento tumoral in vivo. Quercetina matou células induzindo apoptose pela via mitocondrial. A quercetina reduziu a carga tumoral ao inibir a angiogênese e metástase através da expressão do fator anti-angiogênese trombospondina-1. 

Resveratrol: é um composto polifenólico isolado a partir de caule da videira (Vitis vinífera). O isômero trans do resveratrol mostra várias atividades biológicas, como antiinflamatório, antioxidante, antienvelhecimento, anticâncer, imunomodulador, atividades neuroprotetora e cardioprotetora. Resveratrol induziu a morte apoptótica em células tumorais e o aumento da morte apoptótica em células câncer de próstata em sinergia com doxorrubicina, taxol, metotrexato, citarabina, actinomicina D por promover a apoptose. Estudos sobre o Resveratrol revelam que ele inibe a ciclooxigenase – 2 (COX – 2) e o NF-κB nas linhas de células do câncer de próstata e aumenta sinais de apoptose. Administração oral de resveratrol reduziu células de câncer de próstata altamente agressivas e negativas para receptor de andrógeno em camundongos. O resveratrol inibiu um modelo de câncer de próstata in vitro e in vivo.

Testes clínicos revelaram que o resveratrol em pacientes com hiperplasia benigna da próstata diminuiu notavelmente os níveis de andrógenos no soro. O resveratrol, combinado com quercetina, reduziu a tumorigênese por redução do estresse oxidativo e por aumentar os sinais apoptóticos. Em células de câncer de próstata tratadas por resveratrol foi observada uma inibição da proliferação e apoptose.  O resveratrol bloqueou a invasão e migração do tumor. A fibrose da próstata causada por inflamação foi reduzida por resveratrol. 

Sulforafano: é um isotiocianato natural, é isolado da couve (Brassica oleracea - família Brassicaceae). Dos tempos antigos, numerosos estudos revelaram a eficácia dos vegetais crucíferos na melhoria de várias doenças, incluindo câncer de próstata. O sulforafano nestes vegetais mostrou ser o principal responsável pela citotoxicidade em células de câncer de próstata por inibir metástases. Um ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado foi conduzido com 98 homens agendados para uma biópsia. Pacientes para os quais foi dado extrato de broto de brócolis (rico em Sulforafano) mostrou um aumento acentuado de isotiocianatos de sulforafano e o nível de sulforafano no plasma e urina junto com a expressão diferencial de 40 genes, incluindo regulação negativa degenes envolvidos no desenvolvimento de câncer de próstata.

Muitos dos compostos fitoquímicos estudados em câncer de próstata agem simultaneamente em múltiplas vias metabólicas pró-proliferativas tornando-os, pelo menos em princípio, candidatos ideais para consideração como agentes anticâncer alternativos dado que uma célula cancerosa é estimulada por mutações / aberrações em várias vias de sinalização. Contudo testar a função imunomoduladora desses agentes ainda será necessário e muito progresso ainda será necessário alcançar através da colaboração ativa dos cientistas nas pesquisas básicas com os oncologistas clínicos para determinar a utilização terapêuticas destes fitoquímicos.

Referência Bibliográfica

1. Ghosh, S. et al. Prostate cancer: Therapeutic prospect with herbal medicine. Current Research in Pharmacology and Drug Discovery, 2 (2021) 10003 https://doi.org/10.1016/j.crphar.2021.100034

2.  Li-Xue Zhang et al. Resveratrol (RV): A pharmacological review and call for further research. Biomedicine & Pharmacotherapy 143 (2021) 112164. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112164

3.  Mirahmadi, M. et al. Potential inhibitory effect of lycopene on prostate cancer. Biomedicine & Pharmacotherapy, v. 129,  2020, 110459 https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110459