“A Curcuma longa possui fitoquímicos denominados curcuminóides, entre eles a curcumina, que apresentam efeitos hipolipêmico, anti-oxidante e anti-inflamatório, que no conjunto apresentam um grande potencial de ação preventiva da Diabetes Mellitus e das suas complicações crônicas”

Introdução

A diabetes mellitus (DM) é um distúrbio metabólico crônico multifatorial que envolve uma deficiência na produção de insulina ou na sua ação, resultando em metabolismo alterado de carboidratos, gorduras e proteínas e hiperglicemia de longa duração. É uma das principais doenças crônicas não infecciosas do mundo e, com o aumento contínuo do número de pacientes, a prevalência de DM também é constantemente agravada. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estimou que 439 milhões de pessoas serão diabéticas em 2030.

Todos os tipos de diabetes mellitus produzem complicações agudas e crônicas graves que podem aumentar o risco geral de morte prematura. Complicações agudas incluem hipoglicemia, cetoacidose ou coma hiperosmolar não-cetótico; enquanto complicações crônicas incluem doenças cardiovasculares, insuficiência renal crônica, bem como danos aos tecidos da retina, nervoso e vascular. Durante a gravidez, pode causar morte fetal, pré-eclâmpsia e eclâmpsia, entre outras complicações.

Embora numerosos estudos tenham esclarecido a natureza multifatorial do diabetes mellitus, a resistência à insulina e a disfunção das células β pancreáticas são as principais características desta doença. A resistência à insulina é conseqüência de um comprometimento da cascata de sinalização que é normalmente ativada pela ligação da insulina ao seu receptor, resultando em metabolismo inadequado de glicose e lipídios. Como mecanismo compensatório, é possível que as células β pancreáticas tenham que trabalhar exaustivamente, desencadeando mudanças na atividade de seus elementos reguladores e no padrão de expressão gênica. No nível molecular, várias moléculas e vias de sinalização são alteradas, algumas delas envolvidas em processos metabólicos e outras em atividade (anti) inflamatória e (anti) oxidativa.

Durante as últimas décadas, muitas pesquisas tiveram como objetivo desenvolver estratégias terapêuticas efetivas contra diabetes mellitus, resistência à insulina e disfunção das células β pancreáticas por meio da implementação de mudanças no estilo de vida, uso de agentes terapêuticos, bem como intervenções farmacológicas e cirúrgicas. Os fármacos atuais produzem uma série de efeitos adversos, como ganho de peso, doença cardiovascular, hipoglicemia e alterações gastrointestinais, além da carga econômica que representam. Como uma tentativa de reduzir esses efeitos colaterais e, ao mesmo tempo, aproveitar as propriedades nutricionais e medicinais de algumas plantas e seus compostos isolados, os produtos naturais ganharam considerável atenção em todo o mundo. Vários compostos foram testados, mas ganhou destaque os ativos da Curcuma longa.

Curcuma longa e seus componentes químicos        

O Açafrão da terra ou Curcuma longa é uma planta herbácea da família Zingiberaceae que tem sido considerada um importante agente terapêutico na medicina tradicional indiana e chinesa; é principalmente cultivado em regiões tropicais e subtropicais. Açafrão contém 69,4% de carboidratos, 6,3% de proteína, 5,1% de gordura, 5,8% de óleos essenciais e 3-6% de curcuminóides; os principais curcuminóides no extrato comercial são aproximadamente 77% de curcumina (curcumina I), ~ 17% demetoxicurcumina (curcumina II), 3% de bis-demetoxicurcumina (curcumina III) e ciclocurcumina (curcumina IV).

A curcumina tem múltiplas atividades biológicas como antioxidante, antibacteriana, antineoplásica, antiproliferativa e anti-inflamatório. Além disso, a curcumina tem potencial terapêutico contra doenças neurodegenerativas, doenças cardiovasculares, lesões hepáticas, doenças renais e diabetes mellitus. Este texto está focado nas pesquisas básicas e clínicas mais recentes sobre as propriedades antidiabéticas da curcumina.

Curcuma e Diabetes - Efeitos anti-adipogênicos e hipolipêmicos    

Na busca por alternativas à medicação atual para o diabetes mellitus, a curcumina ganhou atenção na última década por suas propriedades antidiabéticas dando origem a inúmeros estudos, principalmente em modelos in vitro e em animais, assim como estudos clínicos. A gama de efeitos benéficos da curcumina no diabetes mellitus e suas complicações tem sido atribuída à sua capacidade de interagir com muitas moléculas e vias-chave envolvidas na fisiopatologia desta doença.

A curcumina reduziu os níveis sanguíneos de glicose e a disfunção miocárdica assim como fibrose, estresse oxidativo, inflamação e apoptose (morte celular), e a resistência à insulina em animais com síndrome metabólica. É bem conhecido que a obesidade está intimamente ligada ao diabetes mellitus e que as adipocinas secretadas pelo tecido adiposo estão associadas à resistência à insulina. A leptina é um hormônio que normalmente inibe o apetite, por suas ações no cérebro, e contribui para a sensibilidade à insulina, entre outras funções; entretanto, no contexto da coexistência de obesidade/hiperleptinemia/ diabetes mellitus, uma condição chamada resistência à leptina pode estar presente, levando a superalimentação, acúmulo de gordura e uma série de alterações no metabolismo de lipídios e glicose. A curcumina posui um efeito inibitório nas ações da leptina e uma diminuição em sua concentração. A diminuição no acúmulo de gordura e concentração de leptina, acompanhada de aumento da lipólise e expressão da lipase, foi observada em adipócitos expostos a um extrato etanólico de Curcuma. A ação da curcumina sobre o metabolismo lipídico e a obesidade é um fator importante tanto na pevenção do diabetes tipo 2 quanto para diminuir os riscos de complicação da doença.

A curcumina também melhorou o perfil lipídico em animais com hiperlipidemia, síndrome metabólica e diabetes, diminuindo os triglicerídeos plasmáticos e o colesterol LDL e aumentando o HDL-colesterol (bom colesterol). Esses efeitos anti-adipogênicos e hipolipêmicos da curcumina podem ser mediados pela inibição da fosforilação de cinases reguladas por sinais extracelulares.

Em estudos clínicos a administração de curcumina na dose de 300mg /dia por 3 meses para pacientes diabéticos tipo 2 com sobrepeso/obesidade, reduziu o índice de massa corporal (IMC), glicemia de jejum, hemoglobina glicosilada, índice de resistência à insulina (HOMA-IR ) e ácidos graxos livres. Vale ressaltar que a diminuição da glicose foi de apenas 18% e a da hemoglobina glicosilada foi de 11% em relação ao valor basal dentro do grupo.

Destaca-se o potencial da curcumina como agente hipolipidêmico, alguns pesquisadores afirmam que a curcumina tem um efeito redutor sobre os triglicérides assim como as estatinas tem sobre o colesterol, e ambos podem ser usados juntos como uma terapia integral para os distúrbios que são acompanhados por hiperlipidemia.

Curcuma e Diabetes - Efeito anti-estresse oxidativo    

O estresse oxidativo e a inflamação são importantes contribuintes para a fisiopatologia do diabetes mellitus e suas complicações e a curcumina mostrou potencial para combatê-los. A curcumina diminui o estresse oxidativo aumentando a atividade de enzimas antioxidantes, como superóxido dismutase 1 (SOD1), catalase e glutationa peroxidase, que são enzimas chave para a defesa antioxidante. A atividade biológica relativa de cada curcuminoide da Curcuma longa tem sido objeto de debate; portanto, alguns estudos foram feitos a esse respeito: dos três principais curcuminóides, a curcumina apresentou o maior poder antioxidante, seguida pela desmetoxicurcumina e bisdemetoxicurcumina, enquanto a bisdemetoxicurcumin foi a que apresentou a maior atividade anti-inflamatória. A curcumina foi capaz de diminuir a inflamação e o estresse oxidativo diminuindo a produção de citocinas pró-inflamatórias, como fator de necrose tumoral alfa (TNFα) e proteína C-reativa, através da inibição da via de sinalização do NF-κβ. A inibição da via de sinalização do NF-κB pela curcumina durante a diabetes traz benefícios não apenas para o tecido pancreático, mas também para vários órgãos; por exemplo, baço, rim, fígado e tecido adiposo, contribuindo para melhorar as complicações que geralmente acompanham o diabetes mellitus.

Dois estudos controlados por placebo, randomizados, em indivíduos com diabetes tipo 2, descobriram que a curcumina reduz a circulação da citocina inflamatória IL-6 e TNF-α. A suplementação com curcumina poderia ser útil para reduzir os níveis circulantes de IL-6 e TNFα.

Curcuma e Nefropatia Diabética                

A nefropatia diabética representa uma das complicações mais graves do diabetes mellitus. O efeito nefroprotetor da curcumina já foi testado em humanos. Descobriram que a curcumina melhorou a função renal, como mostrado pela redução de uréia (nitrogênio uréico sangüíneo) e microalbumina urinária. Contudo os resultados em relação a este efeito nefroprotetor são contraditórios, em ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado por placebo em pacientes com doença renal crônica proteinúrica diabética ou não diabética, curcumina pura (320mg / dia por oito semanas) não melhorou proteinúria, filtração glomerular estimada taxa. Em outro estudo, os pacientes receberam uma dose equivalente a 66,3mg de curcumina /dia (administrada em cápsulas contendo 500mg de açafrão) por dois meses, sem qualquer alteração em sua medicação. Embora o perfil glicídico e lipídico não tenha mudado significativamente, o TGF-β sérico e a IL-8 urinária diminuíram; tanto o TGF-β quanto a IL-8 estão associados aos mecanismos fisiopatológicos que levam à doença renal diabética. O fato de que um baixo conteúdo de curcuminoides estava presente nas cápsulas administradas e um efeito farmacológico foi observado, pode ser um sinal de certa relevância dos outros compostos na cúrcuma, como apontado por vários autores.

A ação protetora da curcumina na nefropatia diabética, se dá devido à redução da resposta inflamatória e à prevenção do estresse oxidativo, preservando as enzimas antioxidantes.Várias vias metabólicas foram estudadas e demonstraram estar envolvidas no mecanismo pelo qual a curcumina protege contra a nefropatia diabética.

Curcuma e Cardiomiopatia Diabética

Outra complicação frequente é a cardiomiopatia diabética. Refere-se à disfunção ventricular esquerda sistólica ou diastólica. A curcumina mostrou reduzir vários dos efeitos prejudiciais do diabetes no coração de ratos; por exemplo, apoptose, fibrose, hipertrofia e estresse oxidativo. A administração de curcumina por 16 semanas reduziu a fibrose no tecido cardíaco; especificamente, a deposição de colágeno tipo I e tipo III . Os resultados desta experiência, juntamente com as evidências da exposição a fibroblastos cardíacos humanos a 30 mmol / l de glicose, e subsequentemente expostos à curcumina, forneceram informações sobre o possível mecanismo de ação: a curcumina foi capaz de inibir o TGF-β1. As vias metabólicas que ativam os miofibroblastos, aumentam a produção de matriz extracelular e diminuem sua degradação.

Sob condições hiperglicêmicas, hipertrofia de miócitos também é observada; a curcumina parece neutralizar essa característica in vitro, revertendo a expressão reduzida de moléculas sinalizadoras, e protegendo as células das alterações morfológicas e funcionais produzidas por uma alta concentração de glicose. A curcumina restaurou a atividade de algumas enzimas antioxidantes, como a catalase, a SOD1 e a glutationa-S-transferase, bem como os níveis de glutationa. Além disso, o aumento da atividade da lactato desidrogenase, um marcador de dano cardíaco, foi amenizado pela curcumina.

Doses e estratégias para melhorar a biodisponibilidade da curcumina

A curcumina tem sido vista como uma molécula com um potencial muito alto para o tratamento do diabetes mellitus, especialmente para o diabetes tipo 2; no entanto, os principais desafios para os tratamentos com a curcumina têm sido sua má absorção oral e baixa solubilidade. É pouco absorvida e facilmente degradada; assim, tem baixa biodisponibilidade. Essa é a razão pela qual diferentes abordagens têm sido tentadas para aumentar a biodisponibilidade da curcumina; por exemplo, co-administração com piperina, nanomicelas contendo curcumina e fitossomos (uma formulação de lecitina). Este sistema de entrega de curcumina lecitinada foi testado em pacientes com diabetes mellitus que sofrem de microangiopatia e retinopatia em uma dose equivalente a 200 mg / dia e preservando a medicação original; os autores encontraram efeitos microcirculatórios positivos.

A combinação de curcumina com quercetina e piperina, apresentou efeitos hipoglicêmicos e melhorou o perfil lipídico na mesma extensão que a glibenclamida e foi superior ao extrato de curcumina sozinho. Estes efeitos são atrribuídos a uma biodisponibilidade aumentada da curcumina, em vez de um efeito farmacológico dos coadjuvantes, uma vez que foram usados em doses sub-ótimas. Outra estratégia tem sido a complexação da curcumina com o zinco, resultando em melhores propriedades antidiabéticas do complexo em comparação com a curcumina ou o zinco sozinho. O desenvolvimento de tecnologias de nanoformulações também tem recebido atenção especial no meio científico.

A dose de 1000mg/dia de curcuminoides misturados com piperina foram administrados a pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nenhuma influência na glicose e nos níveis de hemoglobina glicosilada foi encontrada após doze semanas de tratamento, mas reduziu os níveis de malondialdeído e aumentou a capacidade antioxidante total e a atividade da SOD1. Observou-se ainda uma melhora do perfil lipídico dos pacientes, apresentando níveis aumentados de HDL-colesterol e níveis reduzidos de Lp (a). É importante ressaltar que a Lp (a) é uma lipoproteína plasmática que consiste em apolipoproteína (a) ligada covalentemente à apolipoproteína B-100, que tem sido associada com risco cardiovascular aumentado e, devido à escassez de alternativas farmacológicas para reduzir seus níveis, curcuminoides representam uma opção plausível para melhorar as complicações associadas ao aumento dos níveis de Lp (a) no diabetes mellitus.

Um dos maiores ensaios randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo com curcumina, em termos de duração (9 meses de tratamento) e tamanho da amostra (n = 240) , a curcumina foi usada com fins preventivos em uma população pré-diabética. Ao contrário de outros estudos, a interferência de outros medicamentos freqüentemente prescritos para diabetes mellitus foi evitada. Curiosamente, nenhum dos participantes do grupo tratado com curcumina (1500mg de curcuminoides por dia) desenvolveu diabetes mellitus após ter sido tratado por 9 meses, enquanto 16,4% das pessoas no grupo placebo fizeram. Efeitos benéficos foram observados em vários parâmetros, como peso e circunferência da cintura; também reduziu as concentrações de glicose, insulina e peptídeo C; aumento dos níveis de adiponectina; e menor resistência à insulina.

Outra preocupação é a eficácia da curcumina, porque a inconsistência de seus efeitos de redução de glicose, quando testados em ensaios duplo-cegos controlados por placebo, e o número de publicações que sugerem que a curcumina pode exercer um efeito benéfico em uma ampla variedade de doenças. A possibilidade da curcumina ter muitos efeitos terapêuticos tem sido atribuída ao seu efeito inibitório sobre a GSK-3β, que regula a atividade de muitos fatores a montante e a jusante e está envolvida na fisiopatologia de muitas doenças, como diabetes mellitus, câncer, malária. e doença de Alzheimer.

Mais uma vez, embora as propriedades hipoglicêmicas da curcumina não sejam constantes ao longo de todos os estudos, os efeitos hipolipemiantes parecem ser mais consistentes, exceto quando doses muito baixas foram utilizadas. Além do fato de que uma dose de curcumina não foi estabelecida, diferentes formulações foram utilizadas nos estudos existentes, provavelmente afetando os resultados observados.

Um resumo dos estudos clínicos da curcumina na diabetes é apresentado na Tabela 1.

HOMA, avaliação do modelo homeostático; LDL, lipoproteína de baixa densidade;

Interações entre curcumina e medicamentos antidiabéticos

O aumento do uso de produtos naturais combinados e drogas convencionais aumenta a necessidade de conhecer suas possíveis interações farmacológicas. Este campo tem sido pouco explorado para a curcumina e os poucos estudos existentes sobre suas interações farmacológicas com antidiabéticos convencionais são principalmente com sulfoniluréias. Experiências in vitro mostram que os curcuminoides são capazes de inibir a atividade de uma variedade de citocromos, como CYP1A2, CYP1B1, CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4; também aumentou a atividade ou CYP1A1 . Além disso, estudos clínicos demonstraram que a curcumina inibe o CYP1A2 e induz o CYP2A6. Essas ações sobre os citocromos destacam o potencial de interações farmacológicas entre curcuminóides e drogas convencionais que são metabolizadas por eles; por exemplo, a tolbutamida, a glibenclamida, a glimepirida, a gliclazida, a glipizida e a gliquidona são drogas antidiabéticas que são metabolizadas pelo CYP2C9; a glibenclamida também é metabolizada pelo CYP3A4.

A curcumina aumenta a meia-vida, o tempo médio de residência e o volume aparente de distribuição no estado estacionário da glibenclamida; tais efeitos poderiam ser devidos à diminuição do metabolismo do fármaco mediado pela inibição do CYP3A4 intestinal e hepático. Tendência semelhante foi observada para esses parâmetros em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, mas a significância estatística não foi alcançada; no entanto, foi observada uma biodisponibilidade aumentada da glibenclamida como consequência da administração concomitante de curcumina. A biodisponibilidade da glibenclamida pode ser afetada por um mecanismo de efluxo mediado pela glicoproteína de permeabilidade (P-gp). A P-gp é uma proteína que expele xenobióticos do espaço intracelular e cuja atividade e expressão são inibidas pelos curcuminóides nas culturas celulares humanas. Além do aumento dos níveis de glibenclamida e da melhora da glicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a combinação dessa droga com a curcumina parece trazer o benefício adicional de um melhor perfil lipídico.

Outra sulfonilureia cujas interações com a curcumina estudaram é a gliclazida. Num esquema de tratamento de doses múltiplas, a curcumina e a gliclazida exibiram uma redução aditiva dos níveis de glicose em ratos normais e diabéticos e não se observou interação farmacocinética em coelhos.

É necessário, não apenas para pacientes diabéticos, mas para pacientes em geral, que informem seus médicos sobre os produtos naturais que estão tomando com seu tratamento convencional, para avaliar os riscos e benefícios de tais combinações.